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来源：IPRdaily中文网（iprdaily.cn）
作者：辛筱斑 美国Rothwell, Figg, Ernst and Manbeck, P.C.律师事务所律师
原标题：药品生命周期管理中的专利策略和实务 （2）-- 专利长青化（evergreening）
在《从修美乐反垄断案件看美国专利丛林（patent thicket）策略》一文中，以艾伯维公司围绕修美乐药品申请的一百多件专利为例，介绍了专利丛林策略。这里谈谈在药品生命周期管理中另一个普遍运用的策略--专利长青化（evergreening）。
专利保护给予制药企业一定时间的独占期（exclusivity）， 在这段时间内，药企可以用专利来阻止竞争对手（比如仿制药或生物相似药）进入市场。可是，专利有效期一般在20年左右，而一个药品的研发过程往往也在十年或者更久。对一个新药相关的专利来说，最核心的是保护药品活性成分的专利。然而这些专利往往在药品研发初期就申请了。等到药品上市的时候，这些早期专利已经临近过期，甚至已经过期。
从原研药企业的角度看，制定有效的专利策略来获取尽可能长的独占期，对于从一个新药产品获利最大化至关重要。专利长青化策略就是紧扣研发进程，在药品生命周期的 不同时间点申请多个专利，不光保护早期发现的活性成分，还通过后续专利保护在药品研发进程和临床试验中获得其他创新点。由于这些后续的专利过期时间一般要比最初的活性成分专利晚，这种专利组合就起到延长从专利保护得到的独占期的作用。
一些药物的相关专利数量庞大，申请时间跨度时间长，就会同时起到长青化和专利丛林的作用。以前文提到的修美乐为例，除了核心的药物活性成分，相关专利还包括药剂，剂量剂型，制备方法，治疗用途等等。很多创新点是基于在研发过程和临床试验中的得的数据。最新的专利和最初专利相隔将近20年之久。
有一类后续专利权利要求范围未必很广，但是从阻止竞争对手的角度看， 是比较有效的。这就是覆盖药品说明书（drug label）上信息的专利。这类信息包括药物制剂的成分，特定适应症，针对特定病人群体的剂量和给药方法等等。对于将来要进入市场的仿制药来说，它们的说明书上必须包括对应原研药说明书上的所有或者部分信息。如果原研药企业的专利覆盖这些信息，将会起到有效的保护作用。所以在原研药研发和审批过程中，原研药企业可以对于最终将出现在药品说明书里的，并且会被将来仿制药用到信息，做一个预计。当研发过程中获得这些数据和信息的时候，即使申请专利保护。下面是一些例子：
• 对于特定病人群体的适用的剂量：US8586610 （Vanda Pharm 公司的伊潘立酮（iloperidone， 商品名Fanapt））
1. A method for treating a patient with iloperidone, wherein the patient is suffering from schizophrenia, the method comprising the steps of：
determining whether the patient is a CYP2D6 poor metabolizer by:
obtaining or having obtained a biological sample from the patient; and
performing or having performed a genotyping assay on the biological sample to determine if the patient has a CYP2D6 poor metabolizer genotype; and
if the patient has a CYP2D6 poor metabolizer genotype, then internally administering iloperidone to the patient in an amount of 12 mg/day or less, and
if the patient does not have a CYP2D6 poor metabolizer genotype, then internally administering iloperidone to the patient in an amount that is greater than 12 mg/day, up to 24 mg/day,
wherein a risk of QTc prolongation for a patient having a CYP2D6 poor metabolizer genotype is lower following the internal administration of 12 mg/day or less than it would be if the iloperidone were administered in an amount of greater than 12 mg/day, up to 24 mg/day.
• 适用病人群体的选择：US8410167 (赛诺菲公司决奈达隆(dronedarone商品名Multaq))
1. A method of decreasing a risk of cardiovascular hospitalization in a patient, said method comprising administering to said patient an effective amount of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, twice a day with a morning and an evening meal, wherein said patient does not have severe heart failure, (i) wherein severe heart failure is indicated by: a) NYHA Class IV heart failure or b) hospitalization for heart failure within the last month; and (ii) wherein said patient has a history of, or current, paroxysmal or persistent non-permanent atrial fibrillation or flutter; and (iii) wherein the patient has at least one cardiovascular risk factor selected from the group consisting of:
i. an age greater than or equal to 75;
ii. hypertension;
iii. diabetes;
iv. a history of cerebral stroke or of systemic embolism;
v. a left atrial diameter greater than or equal to 50 mm; and
vi. a left ventricular ejection fraction less than 40%.
• 剂型和给药方法：US8399445 （ Cumberland坎伯兰药业的乙酰半胱氨酸(acetylcysteine， 商品名Acetadote)）
1. A method of treating acetaminophen overdose, comprising:
using a stable aqueous pharmaceutical composition comprising 200 mg/ml acetylcysteine or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the composition is free of chelating agents, wherein said composition is in a suitable form for intravenous injection, wherein the pH of the composition is from 6 to 7.5, and wherein said composition is sealed in an airtight container comprising a fill volume of said composition and a headspace volume occupied by a pharmaceutically inert gas;
diluting the composition in an aqueous solution; and
administering the diluted composition to a patient in need thereof.
上面这些专利的权利要求虽然都是保护了药品相关的方法或者剂型的一些特定方面，但是都进入了诉讼，并且成功地应对了无效挑战。足以说明它们在药物生命周期中的重要作用。
一直以来，对于长青化和专利丛林这些策略是否违反反垄断法，抑制竞争，造成高药价等方面批评声一直不断。一些国家从立法上也对这些策略的效果有一些限制，比如药品链接制度，鼓励仿制药挑战原研药专利从而提早进入市场.但是，原研药企延长新药独占期和仿制药尽早进入市场一直是制药业博弈的此消彼长两个方面。在现有法律下，这些专利策略是普遍应用的。据统计，在美国年销售额前12的药物，平均每个药物有71个相关专利在药物生命周期的不同阶段递交。可见，围绕一个药物产品构建有效的专利组合达到长青化和专利丛林的效果，是药企在围绕药品生命周期管理的专利布局中的重要策略。
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从修美乐反垄断案件看美国专利丛林（patent thicket）策略
来源：IPRdaily中文网（iprdaily.cn）
作者：辛筱斑 美国Rothwell, Figg, Ernst and Manbeck, P.C.律师事务所律师
编辑：IPRdaily王颖 校对：IPRdaily纵横君
注：原文链接：药品生命周期管理中的专利策略和实务（二）│专利长青化（evergreening）（点击标题查看原文）
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