从昔日药王立普妥水合物晶型专利无效案看化学产品类发明专利的说明书充分公开及撰写启示

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“本文涉及的案例系立普妥水合物晶型专利，本文通过梳理和分析立普妥水合物晶型专利的无效及行政诉讼案件，以期为化学产品类发明专利的说明书充分公开提供撰写启示。”

来源：IPRdaily中文网（iprdaily.cn）
作者：郑佳 广东君龙律师事务所
张巍巍 广东君龙（坪山）律师事务所

前言

立普妥（Lipitor，通用名为阿托伐他汀钙片），1997年获FDA批准上市，用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及冠心病和脑中风的防治。自上市以来，立普妥取得了巨大的商业成就，截至2018年，立普妥累计为辉瑞公司带来了1644.3亿美元的收入[1]。

本文涉及的案例系立普妥水合物晶型专利，本文通过梳理和分析立普妥水合物晶型专利的无效及行政诉讼案件，以期为化学产品类发明专利的说明书充分公开提供撰写启示。

关键词：立普妥 水合物晶型 说明书充分公开

一、案情简介

（一）本专利基本信息

立普妥晶型专利的专利名称为“结晶[R-（R*，R*）]-2-（4-氟苯基）-β,δ-二羟基-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-[（苯氨基）羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐”，专利号为“96195564.3”（下称本专利），专利权人为沃尼尔·朗伯公司（下称沃尼尔公司或专利权人），本专利申请日为1996年7月8日，授权公告日为2002年7月10日。

（二）本专利授权时权利要求（部分）

本专利授权时权利要求1为“含1-8 摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物，其特征在于，有以下研磨2分钟后测量的根据2θ、d-面间距和大于20%的相对强度表示的X-射线粉末衍射图，使用CuKa射线测量：

”。

本专利授权时权利要求2为“权利要求1的I型结晶阿托伐他汀水合物，其特征在于，有以下固态13C核磁共振谱，其中化学位移以ppm表示：

”。

本专利授权时权利要求3为“根据权利要求1的I型结晶阿托伐他汀水合物，其中I型结晶阿托伐他汀水合物为三水合物”。

（三）本专利无效宣告情况

北京嘉林药业股份有限公司（下称嘉林药业）于2007年6月12日针对本专利向国家知识产权局专利复审委员会（下称复审委）提起无效宣告请求，案件编号为4W01774。嘉林药业于2008年5月16日再次针对本专利向复审委提起无效宣告请求，案件编号为4W02166。

张楚于2007年8月28日针对本专利向复审委提起无效宣告请求，案件编号为4W01891。

复审委经审理认为“说明书对权利要求1-3中保护的结晶产品的公开未充分到本领域技术人员能够实现的程度，不符合专利法第26条第3款的规定。在此基础上，保护包含权利要求1-3所述含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物的药物组合物的权利要求4-9、保护权利要求1-3所述含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物的制备方法的权利要求10-24也不符合专利法第26条第3款的规定”，2009年6月17日复审委针对4W01774、4W02166和4W01891作出一份无效决定，即第13582号无效决定[2]，宣告本专利全部无效。

（四）无效宣告行政诉讼一审

专利权人不服第13582号无效决定，向北京市第一中级人民法院（下称一审法院）提起诉讼，一审法院于2009年11月9日受理该案，案号为(2009)一中知行初字第2710号（下称2710号案）[3]，于2010年1月21日进行了公开审理，一审法院审理认为“本专利说明书既未对得到的化合物的含水量进行确认，也未对含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD进行实验验证，因此说明书对权利要求1-3中保护的结晶产品的公开，未充分达到本领域技术人员能够实现的程度，不符合专利法第二十六条第三款的规定。在此基础上，保护包含权利要求1-3所含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物的药物组合物的权利要求4-9、保护权利要求1-3所述含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物的制备方法的权利要求10-24也不符合专利法第二十六条第三款的规定”，据此一审法院于2010年5月14日作出了一审判决，判决维持第13582号无效决定。

（五）无效宣告行政诉讼二审

专利权人不服2710号案，向北京市高级人民法院（下称二审法院）提起上诉，二审法院于2010年12月8日受理，案号为(2010)高行终字第1489号（下称1489号案）[4]，于2011年11月14日、2011年12月5日进行了公开审理，二审法院审理认为“复审委在未对本发明要解决的技术问题进行整体考虑的情况下，作出本专利公开不充分、本专利权利要求3不符合专利法第二十六条第三款规定的相关认定显属不当”，据此二审法院于2012年5月15日作出撤销第2710号案判决，撤销第13582号无效决定。

（六）无效宣告行政诉讼再审

复审委、嘉林药业不服1489号案，向最高人民法院（下称再审法院）申请再审，再审法院于2013年12月11日作出(2013)知行字第16号行政裁定，提审本案，案号为(2014)行提字第8号[5]，并于2013年10月20日进行了公开审理，再审法院审理认为“判断是否符合专利法第二十六条第三款的规定时，需要考虑发明解决的技术问题，如果说明书给出了技术手段，但本领域技术人员采用该手段不能解决发明所要解决的技术问题，同样不符合专利法第二十六条第三款的规定。但需要考虑发明解决的技术问题不意味着首先且必须考虑发明解决的技术问题，如果一个发明的技术方案本身都无法实现，显然已经不符合专利法第二十六条第三款的规定，这时候再考虑发明要解决的技术问题已经没有实际意义。因此，技术方案的再现和是否解决了技术问题、产生了技术效果的评价之间，存在着先后顺序上的逻辑关系，应首先确认本领域技术人员根据说明书公开的内容是否能够实现该技术方案，然后再确认是否解决了技术问题、产生了技术效果，在不对技术方案本身是否可以实现作出确认的前提下，其与现有技术相比是否能够解决相应的技术问题，并实现有益的技术效果均无从谈起”，再审法院于2015年4月16日撤销1489号二审判决，维持2710号一审判决。

二、案情详解

（一）第13582号无效决定中说明书是否充分公开所涉及的两个争议焦点

本专利权利要求1-3保护一种含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物，其通过两种表征方式对所述结晶水合物进行了定义：(1)组成，即，含1-8摩尔(或3摩尔)水的阿托伐他汀水合物；(2)表征其微观结构的XPRD和13C NMR数据。

嘉林药业认为，说明书中未充分公开本专利权利要求中含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物。其主要理由为：（1）权利要求保护含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物，其中包括8种I型结晶，但说明书没有验证这8种I型结晶水合物具有相同的XPRD和13C NMR；（2）无论基于说明书的一般性公开还是基于实施例的公开，本领域技术人员都难以制备得到含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物。

专利权人认为，说明书公开了本专利含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物的结构及其解析数据，公开了其制备方法、制备实施例及其有益效果。反证9表明，水合物晶体中的水可以以结晶水的形式存在，也可以不以结晶水的形式存在。反证14的专家证言证明本专利属于后者，因此，本专利符合专利法第26条第3款的规定。

合议组认为，嘉林药业与专利权人在说明书中是否充分公开了本专利保护的含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物的问题上，主要争议点在于：（1）含有不同摩尔水的同一化合物的水合物，其XPRD和13C NMR是否相同；（2）根据本专利说明书公开的内容是否能够确认并制备得到所述含1-8摩尔水的I型阿托伐他汀水合物。这也是判断说明书对于权利要求中所保护的产品的公开是否符合专利法第26条第3款规定的关键。

1.含有不同摩尔水的同一化合物的水合物，其XPRD和13C NMR是否相同

嘉林药业认为，含有不同结晶水的结晶水合物必然具有不同的XPRD，对此专利权人提供反证9，旨在证明水合物中，水可以以结晶水存在，也可以不以结晶水存在。

合议组查明：反证9为“Solid-stage Chemistry of Drug”一书的节选，其中文译文第1-3行公开了以下内容：“与咖啡因、茶叶碱和巯基嘌呤的行为不同，溶剂化和非溶剂化的晶体形式的头孢来星(15)和头孢氨苄(16)的X射线粉末衍射图几乎是完全相同的(Pfeiffer等人，1970)”。也就是说，反证9证实，对于头孢来星、头孢氨苄来说，溶剂化与非溶剂化的晶体会具有几乎完全相同的XPRD，但对于咖啡因、茶叶碱和巯基嘌呤来说并非如此。

由此可见，一方面，本领域中，并非所有物质的水合物中的水都会在晶胞中占位而产生不同的XPRD；另一方面，对于某种物质来说，其水合物中的水到底会不会占位，水的存在或者含水量的多少是否会影响其XPRD，在本领域中并没有统一的教导。

以上证明含有不同摩尔水的同一化合物的水合物的XPRD和13C NMR是否相同存在不确定性。

2.根据本专利说明书公开的内容是否能够确认并制备得到所述含1-8摩尔水的I型阿托伐他汀水合物

合议组查明，对于本专利保护的含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物，说明书公开的相关内容如下：

（1）说明书第2页最后一段至第4页第8行、第9页表1、第12页表4公开了I型阿托伐他汀比水合物的XPRD及13C NMR数据。

（2）说明书第15页15-19行提到：“本发明的I型结晶阿托伐他汀可以无水形式以及水合物形式存在。通常，水合形式与非水合形式是等价的，包括在本发明的范围内。I型结晶阿托伐他汀含有约1至8摩尔水，优选3摩尔水”。

（3）说明书第15页第20行至第16页给出了制备I型结晶阿托伐他汀水合物的一般性方法，说明书第19-20页实施例1的方法A描述了以钠盐水溶液为原料，通过加入乙酸钙水溶液和I型结晶的晶种进行处理制备I型结晶的方法，方法B描述了以无定形和I型结晶阿托伐他汀混合物为原料制备I型结晶的方法。

从以上内容可知：

（1）专利权人仅声称对于阿托伐他汀而言，其水合形式与非水形式等价，亦即，水的存在不会影响到晶体的XPRD，却没有提供任何证据证明这一点。如以上争议点1中所述，对于某种物质来说，其水合物中的水到底会不会占位，水的存在或者含水量的多少是否会影响其XPRD，在本领域中并没有统一的教导。也就是说，本领域技术人员根据其常识无法预期到阿托伐他汀到底属于“水不占位，不影响晶体的XPRD”的物质，还是属于“水会占位，会影响晶体的XPRD”的物质。在此情况下，说明书中应当提供充分的证据证明对于含有不同摩尔数水的阿托伐他汀水合物来说其是否具有相同的XPRD。在说明书中仅有声称性的结论，没有提供相应的证据的情况下，本领域技术人员无法确信含1-8摩尔水的阿托伐他汀水合物都具有相同的XPRD。

（2）权利要求1-3保护的结晶产品是通过其组成(阿托伐他汀，水含量)和微观结构(XPRD或13C NMR)共同定义的，水含量是其产品组成中必不可少的一部分，但是，说明书中仅声称其水含量为1-8摩尔，优选3摩尔，但没有提供任何定性或定量的数据证明其得到的I型结晶阿托伐他汀水合物中确实包含1-8摩尔(优选3摩尔)水，即使是最具体的实施例1也没有对其产品中的水含量进行测定；而且，从其制备方法的步骤、以及用于表征产品晶型的XPRD和13C NMR数据及谱图中也无法确切地推知其产品中必然含有水，更无法推知其中的水含量为1-8摩尔(或3摩尔水)。因此，本领域技术人员根据说明书公开的内容无法确认权利要求中保护的产品。

（3）就含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物的制备而言，说明书公开了其一般性的制备方法，即，包括步骤(a)，用钙盐处理[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液；步骤(b)，分离I型结晶阿托伐他汀水合物。然而，比较本专利实施例1的方法A和实施例3可见，二者均包含步骤(a)和(b)，但是前者得到I型结晶，而后者却得到IV型结晶，因此，仅由该一般性方法无法确切地得到含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物。说明书第16页对所述一般性方法进行了细化，并在实施例1的方法A中给出了具体的方案，但是，由于实施例1中仅声称其得到了I型阿托伐他汀，未检测其产品的水含量，因此，由该实施例1无法确信所述方法是否必然会得到含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物。因此，本领域技术人员无论是根据说明书给出的一般性方法，还是根据具体实施例，均无法确信如何才能受控地制备得到本专利保护的含1-8摩尔水(优选3摩尔水)的I型结晶阿托伐他汀水合物。

综上，合议组认为，说明书对权利要求1-3中保护的结晶产品的公开未充分到本领域技术人员能够实现的程度，不符合专利法第26条第3款的规定。在此基础上，保护包含权利要求1-3所述含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物的药物组合物的权利要求4-9、保护权利要求1-3所述含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物的制备方法的权利要求10-24也不符合专利法第26条第3款的规定。

（二）2710号案无效决定行政诉讼一审案件对公开不充分的审查

一审法院认为：本专利权利要求1-3保护含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物，该水合物通过其包括水的组成和微观结构共同定义。审查指南第二部分第十章3.1节对化学产品发明的充分公开作出规定“要求保护的发明为化学产品本身的，说明书中应当记载化学产品的确认、化学产品的制备以及化学产品的用途”。其中化学产品的确认、化学产品的制备以及化学产品的用途对于化学产品发明的充分公开是缺一不可的，也是在申请时就应当记载在说明书中的内容。

首先，就水合物的微观结构方面，含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物是否具有相同的XPRD，由于现有技术并无统一教导，而说明书中又仅有声称性结论“通常，水合形式与非水合形式是等价的”，缺乏实验予以证实。因此就目前的证据而言，不能认为含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD。

其次，沃尼尔公司称，Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中的结晶水含量是可以通过公知的“费休氏水测定法”测定得到的，因此无需进一步在说明书中公开有关Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中的结晶水含量测定情况。一审法院认为，根据说明书的记述情况，所述Ⅰ型结晶阿托伐他汀是否含水并不确定，用该方法测定得到“总含量水”，包括可能是结晶水和/或多种形式的非结晶水之和，无法确定确系与化合物分子结合的比较稳定的结晶水，Ⅰ型结晶阿托伐他汀是否含有1-8摩尔水仍不得而知。同时，就化合物确认方面而言，说明书未对得到的化学产品的组成之一水的含量进行确认，无论测定化合物含水量的方法是否在申请日前已经公知，都不能改变说明书应当公开而未予公开的事实。

最后，关于化合物制备方面，可从具体实施例和一般性方法两个方面看。其一、从实施例1方法A看，属于与权利要求1-3对应的唯一具体制备方法，该方法中未检测其产品含水量，即无法确信实施该方法能够制备得到含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物。沃尼尔公司设定优选方案必定对应于其实施例1方法A，并推导得出含有3摩尔水的技术方案已被公开，一审法院认为：（1）该设定与推论缺乏事实依据和法律依据，不能令人信服。（2）该设定与推论违背逻辑常理，根据说明书的记述情况，以实施例1方法A获得的I型结晶阿托伐他汀没有明确是否含水，以及含几摩尔水等问题，在此该问题尚处于不确定状态，也即可能含水，可能含3摩尔水，但不排除可能不含水的情况，由此不能唯一导出用实施例1方法A获得的就是优选含有3摩尔水的I型结晶阿托伐他汀的结论。（3）上述主张的提出者系沃尼尔公司，且对沃尼尔公司有利，理当由沃尼尔公司承担举证证明责任。沃尼尔公司提出应由复审委举证证明不含3摩尔水的事实，违背证明规则，本院不予支持。其二、从说明书第15页倒数第二段公开的一般性方法看，说明书实施例1的方法A和实施例3都包括了其一般性方法的a、b两个步骤，但一个得到I型结晶的阿托伐他汀、一个得到IV型结晶阿托伐他汀。即仅限定了a、b步骤的方法并不一定唯一得到Ⅰ型结晶的阿托伐他汀，更不用说得到含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物。根据说明书公开的实施例1的方法A和实施例3，实施例1方法A在使用I型结晶的阿托伐他汀晶种结晶后，用水300升和甲醇150升处理为后续步骤之一，得到Ⅰ型结晶的阿托伐他汀；实施例3使用Ⅰ型结晶的阿托伐他汀晶种结晶后，用甲醇200升浆化为后续步骤之一，得到IV型结晶的阿托伐他汀。由此可见，在采用I型晶种结晶后，实施例3并无比实施例1方法A多一“用甲醇进行处理”的步骤。因此沃尼尔公司主张的“实施例3中的IV型结晶阿托伐他汀是先用与实施例1方法A相同的方法得到Ⅰ型结晶，随后通过将这一Ⅰ型结晶于甲醇中进行晶型转变，获得了IV型结晶”缺乏事实依据。

综上所述，本专利说明书既未对得到的化合物的含水量进行确认，也未对含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD进行实验验证，因此说明书对权利要求1-3中保护的结晶产品的公开，未充分达到本领域技术人员能够实现的程度，不符合专利法第二十六条第三款的规定。在此基础上，保护包含权利要求1-3所含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物的药物组合物的权利要求4-9、保护权利要求1-3所述含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物的制备方法的权利要求10-24也不符合专利法第二十六条第三款的规定。复审委作出的第13582号决定认定事实基本清楚，适用法律正确，审查程序合法，应予维持。

（三）1489号案无效决定行政诉讼二审案件对公开不充分的审查

二审法院认为：根据前述专利法和《审查指南》的相关规定，判断一项发明是否满足关于公开充分的要求，应包括确定该发明要解决的技术问题。本案中，本专利说明书载明：本发明涉及新型的结晶形式阿托伐他汀；在公开的美国专利中公开了无定形阿托伐他汀不适合大规模生产中的过滤和干燥；本发明提供称为Ⅰ型新型结晶形式的阿托伐他汀，Ⅰ型阿托伐他汀由比以前的无定型的产品更小的颗粒和更均匀的粒度分布的阿托伐他汀组成，它具有更有利于过滤和干燥的特性。Ⅰ型阿托伐他汀比无定型产品更纯和更稳定。因此，本发明要解决的技术问题是要获得阿托伐他汀的结晶形式，具体是I型结晶阿托伐他汀，用以克服“无定形阿托伐他汀不适合大规模生产中的过滤和干燥”的技术问题。

复审委在无效决定中认为“水含量是其产品组成中必不可少的一部分”并以说明书中没有提供任何定性或定量的数据证明得到的I型结晶确实包含1-8摩尔（优选3 摩尔）水为由，得出专利说明书没有满足充分公开要求的结论。但是，由于复审委并没有确定本发明要解决的技术问题，也没有明确哪些参数是“与要解决的技术问题相关的化学物理性能参数”。因此，复审委在未对本发明要解决的技术问题进行整体考虑的情况下，作出本专利公开不充分、本专利权利要求3不符合专利法第二十六条第三款规定的相关认定显属不当。沃尼尔公司的相关上诉理由成立，本院予以支持。

据此，二审法院撤销2710号一审判决，撤销了第13582号无效决定。

（四）行提字第8号无效决定行政诉讼再审案件所涉及的两个争议焦点

1.关于确定发明所要解决的技术问题与专利法第二十六条第三款的判断之间的关系

本专利优先权日为1995年7月17日，因此，本案应适用1992年修正的专利法，该法第二十六条第三款规定：“说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。”根据该条规定，“作出清楚、完整的说明”和“能够实现”的对象是发明或实用新型，因此应该首先明确发明或实用新型是什么，然后看说明书是否对该发明或实用新型作出了清楚、完整的说明，所属技术领域的技术人员根据说明书的内容是否能够实现该发明或实用新型。

根据本专利授权公告的权利要求书的内容，本专利请求保护的主题是“含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物”。本领域技术人员可以理解，对于以某种形式的水合物作为发明主题的化学产品发明而言，其中的水含量应当是该产品发明的组成部分和结构特征。具体而言，本专利权利要求1到3对本发明从两方面进行了限定：一是组成，即含1-8摩尔水(优选3摩尔)的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物；二是从微观结构而言，该水合物具有权利要求所定义的XPRD和13C NMR数据。本专利说明书应对上述权利要求所限定的发明内容进行清楚、完整的说明，以本领域技术人员根据说明书公开的内容能够实现为准。

而“能够实现”，参照审查指南的规定，是指本领域技术人员根据说明书公开的内容，能够实现发明的技术方案，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果。也就是说，必须是能够实现技术方案，解决技术问题，产生预期效果三者同时满足，才符合专利法第二十六条第三款的规定。可见，在判断是否符合专利法第二十六条第三款的规定时，需要考虑发明解决的技术问题，如果说明书给出了技术手段，但本领域技术人员采用该手段不能解决发明所要解决的技术问题，同样不符合专利法第二十六条第三款的规定。

但需要考虑发明解决的技术问题不意味着首先且必须考虑发明解决的技术问题，如果一个发明的技术方案本身都无法实现，显然已经不符合专利法第二十六条第三款的规定，这时候再考虑发明要解决的技术问题已经没有实际意义。因此，技术方案的再现和是否解决了技术问题、产生了技术效果的评价之间，存在着先后顺序上的逻辑关系，应首先确认本领域技术人员根据说明书公开的内容是否能够实现该技术方案，然后再确认是否解决了技术问题、产生了技术效果，在不对技术方案本身是否可以实现作出确认的前提下，其与现有技术相比是否能够解决相应的技术问题，并实现有益的技术效果均无从谈起。

本案中，二审法院实际并没有考虑本专利权利要求限定的技术方案的可实现性，而是首先考虑发明要解决的技术问题，进而考虑与要解决的技术问题相关的化学物理性能参数，该审理思路不当，本院予以纠正。

2.关于本专利是否符合专利法第二十六条第三款规定的问题

再审法院认为：本发明涉及Ⅰ型结晶阿托伐他汀及其水合物，为典型的化学领域产品发明，而化学领域发明专利相比于其他领域有一些特殊性，化学领域属于实验性科学领域，影响发明结果的因素是多方面、相互交叉且错综复杂的。比如在多数情况下，化学领域发明能否实施往往难以预测，需要加以验证才能够确认，还有的化学产品发明需要借助一些定性或者定量的数据和谱图才能够清楚地确认。由于化学领域发明专利的这些特性，化学产品发明的专利说明书中应当记载化学产品的确认、制备和用途。具体而言，当发明是一种化合物时，说明书中应当说明该化合物的化学结构及与发明要解决的技术问题相关的化学、物理性能参数，使本领域技术人员能确认该化合物。同时，说明书中还应当至少公开一种制备方法，使本领域技术人员能够实施。本专利权利要求是通过描述产品的组成，即含1-8摩尔(优选3摩尔)水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物，以及产品的微观结构，即该水合物具有权利要求所定义的XPRD和13C NMR数据，这两方面内容对请求保护的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物进行了限定。各方当事人争议在于：一是含有不同摩尔水的同一化合物的水合物，其XPRD是否相同。二是根据本专利说明书公开的内容是否能够确认并制备得到所述含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。逐一具体分析如下：

（1）关于含有不同摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物，其XPRD是否相同的问题

沃尼尔公司主张本专利请求保护的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中水的性质为通道水，在特定的1-8摩尔范围内变化，不会对XPRD产生影响。对此，再审法院认为，现有证据表明本领域对于某种物质的水合物中的水到底会不会占位，水的存在或含水量的多寡是否会影响到其XPRD并不存在统一的教导，沃尼尔公司应对其上述主张提供证据予以证明。本专利说明书中仅是声称本专利中无水形式和水合形式是等价的，但Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中的水到底属于“水不占位，不影响晶体的XPRD”的物质，还是属于“水会占位，会影响晶体的XPRD”的物质，沃尼尔并没有证据证明。

退一步而言，即使如沃尼尔公司主张的通道水在水合物中不占位，不影响晶体的XPRD，沃尼尔公司也没有证据证明本专利权利要求所限定的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中的水属于通道水。在此前提下，本领域技术人员并不能从本专利说明书中确认含有不同摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD。关于这一问题的性质是否属于专利法第二十六条第三款的问题，再审法院认为，专利法第二十六条第三款是对说明书提出的要求，说明书要对发明作出清楚、完整的说明，使本领域技术人员可以实现。本发明限定了含有1到8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD，本专利说明书中对此应该充分公开，使本领域技术人员可以确认。故这一问题属于专利法第二十六条第三款的适用范围。

（2）关于化学产品的确认

本专利请求保护的是Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物，本专利说明书已经公开了该水合物的XPRD和13C NMR数据，各方当事人的主要争议在于该水合物中水含量的确认应该如何理解。

对此，再审法院认为，首先，化学产品的确认是指本领域技术人员应能够根据说明书中公开的内容清楚地确认权利要求所保护的化学产品。本专利请求保护的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中的水含量是该产品发明的组成部分和结构特征，说明书中应该有定性或者定量的数据使本领域技术人员相信本专利请求保护的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中确实含有1到8摩尔水，优选3摩尔水。也就是说含水量的确认作为证明本专利产品实际存在状态的证据，属于本专利产品确认中必不可少的重要内容。沃尼尔公司认可本专利说明书中未测定得到的Ⅰ型结晶阿托伐他汀含有多少水，也认可通过本专利说明书公开的图谱本身不能确定对应的化合物中水的含量，在说明书仅有声称性结论的情况下，本领域技术人员无法确认本专利请求保护的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物确实含有1到8摩尔水，优选3摩尔水。其次，根据上述嘉林公司提交的证据4和6中对结晶水和水合物的定义，本专利请求保护的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中所含水的性质应为结晶水，不是吸附水。但结晶水中还包括了通道水和进入晶格的占位水等，这些不同存在形式的水与晶体结合的紧密程度是不同的，直接决定着这些水分子在晶体中存在的稳定性。根据再审法院查明的本专利说明书的相关记载，满足严格药物要求和规格、具有更好的存储稳定性同样属于本发明必须要解决的技术问题，而水合物中含水量和水的存在形式直接影响到上述技术问题的解决。目前没有证据证明本专利请求保护的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中水的具体存在形式，本领域技术人员根据本专利说明书的内容无法确认本专利请求保护的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物是否可以解决上述技术问题。

综上，水含量的确认对于确认本专利产品而言是必不可少的，与本发明要解决的技术问题也密切相关，由于本专利说明书并未对此进行清楚和完整的说明，故不符合专利法第二十六条第三款的规定。

（3）关于化学产品的制备

由于本专利说明书中没有对本专利请求保护的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中的水进行清楚、完整的说明，本领域技术人员无论是根据本专利说明书中的一般性记载，还是根据其中具体的实施例，均无法确信可以受控地制备得到本专利请求保护的含1-8摩尔水(优选3摩尔)的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。从化学产品制备的角度，本专利说明书亦不符合专利法第二十六条第三款的规定。

沃尼尔公司在二审中提交天津大学实验报告和在再审中提交证据7、8均用于证明本领域技术人员根据本专利说明书公开的内容能够制备得到本专利请求保护的产品。但如上所述，本专利说明书没有对Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中的水进行清楚、完整的说明，说明书从根本上已经不符合专利法第二十六条第三款的规定，即使沃尼尔公司提交的上述实验性证据中最终得到的产品经测量确实为Ⅰ型结晶阿托伐他汀三水合物，也不能改变本专利不符合专利法第二十六条第三款的规定的客观事实。换言之，对于化学产品发明，说明书中没有记载化学产品的确认的，不属于已达到清楚、完整说明的要求，不符合专利法第二十六条第三款的规定。上述实验性证据只能证明化学产品能否制备得到，不能用于证明化学产品的确认，沃尼尔公司在二审中提交的天津大学实验报告和在再审中提交的证据7、8，在这个意义上也应该不予以采纳。

据此，再审法院撤销1489号二审判决，维持2710号一审判决，即维持第13582号无效决定。

三、本案启示

通过系统性梳理第13582号无效决定及相关的行政诉讼案件，笔者认为，为了避免化学产品类专利出现说明书公开不充分的问题，在撰写时应注意如下事项：

（一）说明书中充分记载化学产品的确认

专利审查指南第二部分第十章第3.1节第（1）部分对化学产品的确认进行了相关规定，具体如下：

“对于化合物发明，说明书中应当说明该化合物的化学名称及结构式（包括各种官能基团、分子立体构型等）或者分子式，对化学结构的说明应当明确到使本领域的技术人员能确认该化合物的程度；并应当记载与发明要解决的技术问题相关的化学、物理性能参数（例如各种定性或者定量数据和谱图等），使要求保护的化合物能被清楚地确认”。

在本案立普妥水合物晶型专利中，其请求保护的是1-8摩尔水(优选3摩尔)的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物，但是说明书仅仅记载了I型晶体的XPRD和13CNMR表征数据，并未记载含1-8摩尔水的立普妥晶体的表征数据，使得本领域技术人员无法确定前述Ⅰ型晶体中确实含有1到8摩尔水，因此其不符合专利法二十六条第三款规定的“说明书应当对发明作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准”。

（二）说明书中充分记载化学产品的制备

专利审查指南第二部分第十章第3.1节第（2）部分对化学产品的制备进行了相关规定，具体如下：

“对于化学产品发明，说明书中应当记载至少一种制备方法，说明实施所述方法所用的原料物质、工艺步骤和条件、专用设备等，使本领域的技术人员能够实施。对于化合物发明，通常需要有制备实施例”。

在本案立普妥水合物晶型专利中，从说明书的具体实施例来看，其并未检测其产品含水量，即本领域技术人员通过说明书无法确信实施该方法能够制备得到含1-8摩尔水(优选3摩尔)的I型结晶阿托伐他汀水合物，因此其不符合专利法二十六条第三款规定的“说明书应当对发明作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准”。

四、小结

本文涉及的立普妥水合物晶型的无效案件从2007年6月12日嘉林药业提起无效宣告，到2009年6月17日复审委作出宣告全部无效的无效决定，又在2010年5月14日由北京市第一中级人民法院作出一审判决，维持无效决定，再到2012年5月15日北京市高级人民法院撤销一审判决和无效决定，最后再在2015年4月16日最高人民法院撤销二审判决，维持一审判决，历经1个行政程序、3个司法程序，历时近8年，终于最终落定。

本案作为水合物晶体类专利，因未在说明书中充分记载请求保护的1-8摩尔水(优选3摩尔)水合物晶体的含水量的测定结果，亦未充分记载1-8摩尔水(优选3摩尔)水合物晶体的制备方法，使得本领域技术人员无法实施，从而不符合专利法第26条第3款的规定，本专利也因此被宣告无效。

结合本案的无效案件以及相关的行政诉讼一审、二审及再审，给我们撰写水合物晶体专利时的启示为：首先，在研发阶段，针对含水化合物所含的水应当明确其到底是结晶水，还是吸附水；对于结晶水，应进一步明确其到底是通道水还是进入晶格的占位水；对于占位水，应进一步明确其含水数量对晶体结构表征的影响。其次，针对影响晶体结构的水合物的含水数量进行明确，并进行相应的结构表征。再次，针对影响晶体结构的水合物的制备方法进行详细记载。

参考资料
[1]前衍，立普妥：一代神药的兴起与陨落[EB/OL](2019.08.29)[2024.04.28]https://biochemsafebuy.com/m/article/101292
[2]第13582号无效决定
[3](2009)一中知行初字第2710号一审判决
[4](2010)高行终字第1489号二审判决
[5](2014)行提字第8号再审判决

郑佳作者专栏

1、郑佳 张巍巍：外观专利侵权比对时是否需考虑使用状态参考图或使用状态图以及对专利申请的启示

2、中国药品专利链接诉讼第一案所涉专利无效对专利申请的启示

3、涉及参数表征类专利的撰写启示--托吡司特晶型专利无效案解析

4、从中国药品专利链接诉讼第一案看专利无效宣告程序中对权利要求的修改

5、已知化合物的盐型专利的撰写启示-普拉格雷盐型专利无效行政纠纷案

6、从历经12次无效请求仍得以维持有效的西格列汀盐型晶体专利无效案看已知化合物盐型晶体专利的撰写启示

张巍巍作者专栏

1、郑佳 张巍巍：外观专利侵权比对时是否需考虑使用状态参考图或使用状态图以及对专利申请的启示

2、中国药品专利链接诉讼第一案所涉专利无效对专利申请的启示

3、从中国药品专利链接诉讼第一案看专利无效宣告程序中对权利要求的修改

4、从历经12次无效请求仍得以维持有效的西格列汀盐型晶体专利无效案看已知化合物盐型晶体专利的撰写启示

（原标题：从昔日药王立普妥水合物晶型专利无效案看化学产品类发明专利的说明书充分公开及撰写启示）

来源：IPRdaily中文网（iprdaily.cn）

作者：郑佳 广东君龙律师事务所
张巍巍 广东君龙（坪山）律师事务所

编辑：IPRdaily辛夷          校对：IPRdaily纵横君

注：原文链接：从昔日药王立普妥水合物晶型专利无效案看化学产品类发明专利的说明书充分公开及撰写启示（点击标题查看原文）

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