单克隆抗体的专利申请布局中的说明书支持问题探讨

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来源：IPRdaily中文网（iprdaily.cn）

作者：胡辉广州嘉权专利商标事务所有限公司

原标题：单克隆抗体的专利申请布局中的说明书支持问题探讨

单克隆抗体专利申请作为一大类生化专利申请，申请人基于自身的利益考量，通常会想尽办法进行保护范围的上位化，扩大化。由于权利要求的保护范围本质是界定公众利益和创新主体利益的边界，基于对现有技术的创新贡献，合理概括权利要求的保护范围，进行合理的权利要求层级保护布局很有必要。本文拟从几个方面探讨这类中国专利申请的支持问题。

关键词：单克隆抗体，支持，专利法第二十六条第四款

1、引言

单克隆抗体，简称单抗，是由一纯系B淋巴细胞克隆经分化、增殖后的浆细胞所产生的单一成分、单一特异性的免疫球蛋白分子[1]。免疫球蛋白的生物学活性包括：（1）与相应抗原特异性结合：即抗体可通过与病毒或毒素的特异性结合，直接发挥中和病毒的作用；（2）激活补体；（3）结合细胞，产生多种生物学效应：1、调理作用；2、ADCC作用；3、介导Ⅰ型超敏反应[2]。单抗的结构通常包括可变区，恒定区，铰链区；可变区中又包括CDR区、FR区。

单抗类药物在生物制药领域中，占据越来越重要的位置，1999年，我国首个单抗药物-注射用抗人T细胞CD3鼠单抗上市，而2021年11月，根据国家药监局药品审评中心发布的《中国新药注册临床试验现状年度报告》显示：生物制品开展临床试验的前 10 位品种主要为治疗用生物制品，其中重组人源化抗 PD-1单克隆抗体注射液开展试验数量最多，为17项[3]。根据观研天下整理的数据显示：2020年全球单抗市场规模为1744亿美元[4]。可见，这一领域蕴含着巨大的创新机会与商机。

而在单抗类专利申请布局方面，根据incopat检索的数据显示，与单抗相关的专利申请已超过20万件，其中，GENENTECH INC、NOVARTIS AG、AMGEN INC、F HOFFMANN LA ROCHE AG、THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA等国外申请人进行了较多的布局。

2、单抗类专利申请的说明书支持问题

单抗类专利申请，权利要求如何概括合适的保护范围，是大家比较关心的问题之一；中国专利法第26条第4款规定：权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。即通常所谓的支持与清楚的问题。

单抗类专利申请的权利要求撰写，2021年1月15日正式施行的新修改的审查指南中，在第二部分第十章第9.3.1.7节，做了最新的如下的修改规定：针对单克隆抗体的权利要求可以用结构特征限定，也可以用产生它的杂交瘤来限定[5]。最新的欧洲的审查指南中，在第G部分第5.6节，针对抗体的审查进行了全面的阐述，其中，在5.6.1节部分，有如下的总体陈述：一般而言，抗体，即常规抗体、重组抗体衍生物或新抗体形式可以定义为（但不限于）：（a）抗体自身的结构（氨基酸序列）；(b) 编码抗体的核酸序列；（c）引用靶抗原；(d) 靶抗原和进一步的功能特征；(e)功能和结构特征；（f）制造过程；（g）表位；（h）产生抗体的杂交瘤[6]。本文着重探讨中国专利实践中的单抗专利申请的支持问题。

在中国的专利实践中，关于单抗结构特征限定：往往通过抗原/表位+六个CDR序列的撰写方式，且对CDR序列本身一般采用封闭式撰写而非开放式，而仅用抗原、表位的功能性限定的撰写方式，或采用例如单抗和抗原之间的结合常数，解离常数等参数限定方式进行撰写，较容易出现不支持的问题。而如果采用序列同一性对抗体轻重链可变区，采用序列中引入保守取代等方式撰写，也特别需要注意是否存在不支持的问题。而通过机理限定的方式撰写制药用途权利要求，尤其针对疾病机理并不十分确定的情况，在当下审查形势，不推荐在中国专利申请布局中使用。

以下部分，拟通过一些驳回复审案例，分析相关的支持问题：

2.1、保护范围的清晰认定对支持与否的确定很重要

案例一：申请号：201180036931.1，发明名称：针对HER2表位的单克隆抗体；

经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年06月06日以权利要求2-34不符合专利法第26条第4款的规定为由驳回了本发明专利申请，驳回针对的原权利要求1、2如下：

1. 单克隆抗体，所述单克隆抗体结合表皮生长因子受体2(HER2)，所述抗体包含选自如下的VH区和VL区：

a) 包含分别地SEQ ID NO：2、3和4的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH区；以及包含分别地SEQ ID NO：6、GAS和SEQ ID NO：7的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL区；

b) 包含分别地SEQ ID NO：9、10和11的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH区；以及包含分别地SEQ ID NO：13、DAS和SEQ ID NO：14的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL区；

c) 包含分别地SEQ ID NO：16、17和18的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH区；以及包含分别地SEQ ID NO：20、GAS和SEQ ID NO：21的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL区；

d) 包含分别地SEQ ID NO：23、24和25的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH区；以及包含分别地SEQ ID NO：27、GAS和SEQ ID NO：28的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL区；

e) 包含分别地SEQ ID NO：30、31和32的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH区；以及包含分别地SEQ ID NO：34、GAS和SEQ ID NO：35的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL区；和

f) 包含分别地SEQ ID NO：37、38和39的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH区；以及包含分别地SEQ ID NO：41、GAS和SEQ ID NO：42的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL区。

2. 权利要求1的抗体，所述抗体包含VH区和VL区，所述VH区选自如下：

a) SEQ ID NO：1的VH区；

b) SEQ ID NO：8的VH区；

c) SEQ ID NO：15的VH区；

d) SEQ ID NO：22的VH区；

e) SEQ ID NO：29的VH区；

f) SEQ ID NO：36的VH区；和

g) a)、d)或e)中任一种的变体，其中所述变体具有最多3个氨基酸取代，其中新的氨基酸是在图1A中的比对的VH序列中的相同位置处的氨基酸。

驳回决定认为：“权利要求2的技术方案g）进一步限定了变体，所述变体具有最多3个氨基酸取代……，但其没有针对取代氨基酸的种类和数量进行明确限定，而能够被取代的位置分布在整个VH区域，包括CDR区域，……尤其是CDR区域的氨基酸序列对抗体结合抗原能力和结合强度有直接影响，相关氨基酸取代可能造成抗体空间结构的变化从而影响结合活性，本领域技术人员无法合理预期哪些变体具有结合活性，因此权利要求2涵盖了较为宽泛的保护范围，其技术效果难以事先预料或评价，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。”

申请人提出复审请求后，其中的权2进行了修改，如下：

2. 权利要求1的抗体，所述抗体包含VH区和VL区，所述VH区选自如下：

a) SEQ ID NO：1的VH区；

b) SEQ ID NO：8的VH区；

c) SEQ ID NO：15的VH区；

d) SEQ ID NO：22的VH区；

e) SEQ ID NO：29的VH区；

f) SEQ ID NO：36的VH区；和

g) a)、d)或e)中任一种的变体，其中所述变体具有1个、2个或3个氨基酸取代，每个取代在图1A中的相应共有序列中通过“X”指示的位置处，且所述取代是被在图1A中的比对的VH序列中的相同位置处存在的氨基酸取代。前置审查中依然坚持了驳回决定中的意见。在合议组审查阶段，认为：“本申请权利要求1已经明确限定了所述单克隆抗体所包含的VH区CDR1、CDR2和CDR3的具体序列，引用该权利要求的权利要求2所请求保护的单克隆抗体也应当具有上述CDR所示的具体序列，因此，权利要求2的技术方案g）应当解释为其所限定的a）、d）或e）的变体具有1个、2个或3个氨基酸取代……，权利要求2的技术方案g）中所限定的氨基酸取代并非分布在包括CDR区域在内的整个VH区域，而应当仅位于VH的CDR1、CDR2和CDR3区域之外的骨架区或框架区”，进而，再从本发明要解决的技术问题，技术方案，技术效果论证，最终认为：“本申请已经证实上述单克隆抗体能够通过与位于HER2结构域III中的表位特异性结合，以介导ADCC或形成抗体药物缀合物等方式杀死表达HER2的癌细胞的基础上，本领域技术人员可以合理预期权利要求2的技术方案g）所限定的变体同样能够介导针对所述癌细胞的杀伤作用，从而解决本申请所要解决的技术问题并实现预期的技术效果”。最终授权。

在本案例中，充分凸显保护范围的正确界定也关联着权利要求是否能得到说明书支持的问题，如果对权利要求的保护范围解读的宽窄不一致，显然将得出是否得到说明书支持的不同结论[7]。正如本例，如果未充分考量权2对1的引用，进而，就会出现分析误差：因为抗体的变体的氨基酸取代可能发生在CDR区，而单抗正是通过CDR识别并结合抗原表位，进而这种取代会极大的左右抗体的特异性结合活性。而事实上，因为存在引用关系，考量从权的保护范围，必须将独权的所有技术特征纳入从权考量，进而能够得出该种取代发生在非CDR的框架区或骨架区。因此，并不会太大影响抗体活性，从发明要解决的技术问题，到技术方案，技术效果整体解读和理解，是可以实现支持的。

2.2、基于疾病机理的制药用途权利要求，上位概括或适应症列举需要引起充分注意

一般而言，基于疾病机理的制药用途权利要求上位概括或适应症列举，在疾病机理并不十分确定，且没有充分数据支撑的前提下，比较容易导致不支持的问题。生物制药的基础研究突飞猛进，某些疾病治疗的主流学术观点也有可能被新发现所颠覆，例如，阿尔茨海默病前些年的主流观点是β淀粉样蛋白（Aβ）级联假说[8]，而后的新研究表明可能由于微生物感染引起[9],本质上，由于人体自身系统的复杂性，尤其是信号通路的复杂性，靶点的多样性，导致很多药物作用的机理并不十分完全确定。

因此，在专利申请布局的过程中，想通过疾病机理来寻求保护范围的上位，或适应症列举式的扩大，会受到较为严格的审查。基于此种原因，制药用途的权利要求的支持问题：核心在于所要求的保护范围是否能够严格得到数据的对应和充分支撑。

案例二：申请号：200880103203.6，发明名称：抗β淀粉样蛋白单克隆抗体；

其中，驳回决定所针对的权利要求23、24为：

23. 权利要求1-14之任一项的抗体或其活性片段在制备用于治疗包括淀粉样变性在内的由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱的药物中的用途。

24. 权利要求1-14之任一项的抗体或其活性片段在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或减轻个体中由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱的效应，所述疾病和紊乱包括淀粉样变性，神经紊乱，阿尔茨海默病(AD)，以认知记忆能力丧失为特征的疾病或病症，轻度认知损害(MCI)、路易体痴呆、唐氏综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变性(荷兰型)、关岛帕金森-痴呆综合征、基于淀粉样蛋白样蛋白或与其相关的疾病，进行性核上性麻痹、多发性硬化、克-雅二氏病、帕金森氏病、HIV-相关痴呆、ALS(肌萎缩性侧索硬化症)、包涵体肌炎(IBM)、成年发病型糖尿病、老年性心脏淀粉样变性、内分泌肿瘤和黄斑变性。

驳回决定认为：“权利要求14还对相关的疾病和紊乱概括了较宽的保护范围，说明书仅验证了ACI-24-Ab-3对单转基因hAPP小鼠脑中淀粉样蛋白负荷和记忆能力、以及对双转基因hAPPxPS1小鼠斑块负荷的影响（参见实施例1.12-1.14），没有记载任何预防、治疗或减轻“淀粉状变性”涉及的具体疾病如AD等的技术方案……权利要求15、18、20-30、33-40由于引用了权利要求1-14也得不到说明书的支持……”后续在复审请求的过程中，申请人将其删除。最终基于新权利要求，得以授权。

2.3、基于说明书记载和本领域技术人员的知识的合理预期

案例三：申请号：200880008123.2，发明名称：人工程化抗B因子抗体；

原权利要求1为：

1. 人工程化抗B因子抗体或其抗原结合片段，其在第三个短共有重复序列（“SCR”）结构域内选择性结合B因子并防止C3bBb复合物的形成，其中所述抗体和其抗原结合片段的每一个包括选自下述氨基酸序列的Vκ和VH区：

a）由SEQ ID NO:14的氨基酸序列组成的Vκ-区多肽和由SEQ ID NO:15的氨基酸序列组成的VH-区多肽；

b）由SEQ ID NO:16的氨基酸序列组成的Vκ-区多肽和由SEQ ID NO:17的氨基酸序列组成的VH-区多肽；

c）由SEQ ID NO:18的氨基酸序列组成的Vκ-区多肽和由SEQ ID NO:19的氨基酸序列组成的VH-区多肽；

d）由SEQ ID NO:20的氨基酸序列组成的Vκ-区多肽和由SEQ ID NO:21的氨基酸序列组成的VH-区多肽；

e）由SEQ ID NO:16的氨基酸序列组成的Vκ-区多肽和由SEQ ID NO:35的氨基酸序列组成的VH-区多肽；

f）由SEQ ID NO:18的氨基酸序列组成的Vκ-区多肽和由SEQ ID NO:36的氨基酸序列组成的VH-区多肽；或

g）由SEQ ID NO:20的氨基酸序列组成的Vκ-区多肽和由SEQ ID NO:37的氨基酸序列组成的VH-区多肽，并且

其中所述其抗原结合片段选自Fab'、(Fab')2、Fv、scFv和双抗体，并且其中所述双抗体包括所述人工程化抗B因子抗体的VH和Vκ结构域——其由连接体连接，并且其中所述连接体非常短以至于不允许同一多肽的VH和Vκ结构域配对，而使所述VH和Vκ结构域与第二多肽的互补结构域配对以形成两个抗原结合位点。

实质审查中，审查员认为：“构建获得的人工程化抗B因子抗体TA101-1、TA102-4和TA103-2的Vκ和VH区的序列的搭配是特定的，且本申请也仅验证了这几个抗体的治疗效果（参见表1）。……本领域技术人员无法确定除了说明书中记载的几种特定的搭配组合外，其它的搭配组合是否能够达到本发明的目的，……权利要求1没有以说明书为依据，得不到说明书的支持……”申请人认为能得到说明书支持，后驳回，申请人提出复审请求，且未修改权利要求，前置审查坚持驳回决定，合议组审查阶段，认为：“本申请所要解决的技术问题是提供一种结合补体蛋白B因子并选择性抑制补体旁路(途径)的新型工程改造形式的单克隆抗体及其抗原结合片段……说明书第[0077]段指出，SEQ ID NOs：35-37分别是将TA101-1、TA102-4、TA103-2的VH-区序列的N末端的谷氨酰胺（Q）残基替换为谷氨酸（E）残基获得的序列。根据序列对比结果（参见图6）可知，N末端的残基Q既不位于CDR结构域内，也不位于典型地由抗体重链的CDR3（“CDRH3”）内的序列和抗体轻链的CDR3（“CDRL3”）内的序列代表的最小结合特异性决定簇（“BSD”）中，而是位于FR1区……由于谷氨酸和谷氨酰胺的分子结构较相似，并且都是亲水性残基……进一步地，如图6所示，TA10抗体的VH区的N末端氨基酸残基即为E，而TA10抗体对人B因子具有较好的结合亲和力。由此，在没有相反证据的情况下，可以合理预期这种氨基酸残基的保守替换将不会导致抗体分子在三级结构上发生较大变化，氨基酸残基替换后的抗体也将具有与改造前的分子相似的结构和抗原结合活性。”

因此，合议组进行审查时，将本申请的说明书作为一整体考量，即将附图所记载的内容也纳入到整体考量中，首先，针对说明书中有明确记载的抗体TA101-1、TA102-4、TA103-2、TA10的亲和性实验，说明权利要求1中a）-d）技术方案能得以支持，然后结合附图6中的记载，针对TA101-1、TA102-4、TA103-2三种抗体VH-区序列的N末端的谷氨酰胺（Q）残基替换为谷氨酸（E）残基获得的序列，说明其氨基酸残基替换其实是位于FR1区，并非CDR区，且两种氨基酸残基Q和E性质类似，本领域技术人员可以进行合理的预测，改造后的抗体具有和改造前抗体相似的结构和活性。

也即，对于本领域技术人员而言，因为决定抗体活性的是与抗原表位（或者称为抗原决定簇，或抗原决定基）特异性结合的可变区，尤其是六个CDR结构区，是决定抗体结合活性的关键部位，FR区则可以一定程度影响抗体的三维构象，对抗体的结合活性起到辅助作用，因此，权利要求对于CDR区的氨基酸残基替换的序列保护，如果没有说明书的数据支撑，则其变体的结合活性属于本领域技术人员无法合理预期的，而如果属于FR区的个别氨基酸的保守替换，例如谷氨酸变成谷氨酰胺，则某些情况下，可以合理预期变体的结合活性，则这种权利要求的保护范围适度扩大可以被允许。

2.4、极其慎重采用功能性限定

根据《专利审查指南》的相关规定：对于权利要求中所包含的功能性限定的技术特征，应当理解为覆盖了所有能够实现所述功能的实施方式[10]。

在侵权诉讼中，根据最高院2009年发布的《关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释》第4条：对于权利要求中以功能或者效果表述的技术特征，人民法院应当结合说明书和附图描述的该功能或者效果的具体实施方式及其等同的实施方式，确定该技术特征的内容[11]。

在单抗类专利申请中，有些申请人为了谋求很宽的保护范围，仅采用抗原/表位的权利要求，导致在审查中，该类权利要求无法通过审查被驳回，或者申请人不得不根据说明书的记载，限定到几种实施例的情况；或者甚至删除掉原来的功能性限定权利要求才能得以克服不支持的问题。另一方面，采用功能性限定的方式除了支持问题与否，由于限定太宽泛的保护范围，例如直接通过限定与抗原A特异性结合的某某单抗，因为也可能存在在先已经公开的能与抗原A结合的其他单抗存在，导致新颖性受到影响，或者即使获得授权，但在无效阶段，专利本身的稳定性不够。而在侵权诉讼的时候，由于功能性限定的实际保护范围是由说明书和附图描述的该功能或者效果的具体实施方式及其等同的实施方式界定，即如果权利要求本身通过功能性限定，看似获得一个大的保护范围，似乎是任何结合抗原的单抗都在保护范围覆盖之内，但如果说明书只有一种或少数几种实施例，则在侵权诉讼过程中，会被认定为其保护范围是说明书和附图描述的该功能或者效果的具体实施方式及其等同的实施方式。因此，无论是从确权的角度，还是侵权诉讼的角度，采用这种撰写方式一定要极其慎重。

案例四：申请号：201310191210.9，发明名称：Sclerostin结合剂

驳回针对的原权利要求5、6、7分别如下：

5. 抗体，其以小于或等于1x 10-7M的结合亲和性(Kd)结合权利要求1-3任一项的多肽。

6. 权利要求5的抗体，其也结合SEQ ID NO:6的表位。

7.权利要求5或6的抗体，其交叉阻断Ab-C,Ab-D,Ab-2,Ab-3,Ab-11,Ab-13,Ab-14,Ab-15,Ab-16,Ab-17,Ab-18,Ab-21或Ab-22与SEQ ID NO:1的硬化素的结合，和/或被Ab-C,Ab-D,Ab-2,Ab-3,Ab-11,Ab-13,Ab-14,Ab-15,Ab-16,Ab-17,Ab-18,Ab-21或Ab-22交叉阻断与SEQ ID NO:1的硬化素的结合。

驳回决定认为：“权利要求7基于权利要求5或6进一步限定所述抗体能够交叉阻断Ab-C,Ab-D与SEQ ID NO:1的硬化素的结合。所述技术方案没有限定任何抗体的结构特征，仅使用“交叉阻断”的功能性限定的方式对所述抗体进行描述……更不用说权利要求7没有限定任何抗体的可变区（或6个CDR区）的具体序列，其可能的技术方案的数量远大于本申请制备获得的“Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D和Ab-1-24”这28个抗体的范围，即包含了大量没有得到实验证实的，不知道是否能够交叉阻断Ab-C,Ab-D,Ab-2,Ab-3,Ab-11,Ab-13,Ab-14,Ab-15,Ab-16,Ab-17,Ab-18,Ab-21或Ab-22这些抗体的技术方案。”

复审请求人提起复审请求，开始并未修改权利要求，前置审查阶段，依然坚持了驳回决定的意见，合议组审查阶段，对于权5，“本申请说明书实施例验证了T20.6肽是Ab-C、Ab-D的抗原结合表位；T20.6衍生物1(胱氨酸结+4臂)是抗体Ab-D的抗原结合表位，而其它抗体，包括Ab-A、Ab-B以及Ab-1至Ab-24，均没有实验验证其能够与T20.6肽或T20.6衍生物1所示表位结合。即，根据说明书公开的内容，本领域技术人员不能预期除了抗体Ab-C和Ab-D外，还有怎样结构的抗体能够实现上述“以小于或等于1x 10-7M的结合亲和性(Kd)结合权利要求1-3所述多肽”的功能。因此，权利要求5得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。”在复审答复审查意见阶段，请求人删除了6、7等权利要求，将权5修改为：“能通过权利要求4的方法获得的抗体”。合议组进一步审查认为：“本申请说明书已经公开了如何制备权利要求1-3所述多肽，而且如对比文件4所限定的采用抗原多肽免疫动物以获得抗体是本领域的常规实验方法，本申请说明书第130-138段也描述了如何使用特定抗原来获得特异性结合所述抗原的抗体，因此本领域技术人员能够通过实施权利要求4的方法来得到权利要求5所述的抗体”。最终基于新的权利要求获得授权。

3、小结

单抗类专利申请作为一大类生化专利申请，申请人基于自身的利益考量，通常会想尽办法进行保护范围的上位化，扩大化。由于权利要求的保护范围本质是界定公众利益和创新主体利益的边界，基于对现有技术的创新贡献，合理概括权利要求的保护范围，进行合理的权利要求层级保护布局很有必要，基于上述讨论，总体原则：权利要求必须以说明书为依据，因此，需要有相关的实验数据，证据来支撑权利要求的保护范围。

我们建议如下：①一般情况下，避免采用纯功能性限定的方式撰写；即仅仅采用抗原/表位的限定方式；②中国的专利实践中，常见的撰写方式之一是采取抗原/表位+六个CDR序列（当然，还包括杂交瘤等限定方式），且CDR序列本身采用封闭式撰写；③在制药用途权利要求撰写中，如果疾病本身的机理并不十分成熟和确定，避免采用疾病的机理进行限定；④权利要求撰写一定要清楚，避免不清楚的撰写导致保护范围不清晰，进而对支持不支持，有不同的解读；⑤对存在氨基酸保守替代，或序列同一性限定的权利要求，需要关注替代或氨基酸残基变化是否发生在CDR区抑或是其他区，如果是CDR区的变化，需要有相应的实施例，数据支撑，如果仅仅发生在FR区，个别氨基酸的保守替代，且替代前后的氨基酸性质类似，例如极性非极性，分子结构类似等，则这种权利要求的保护范围拓展覆盖到相应的变体上，某些情况下是允许的。

参考文献：

[1]https://xuewen.cnki.net/R2010060020000627.html

[2]陈永富.免疫学[M].杭州：浙江大学出版社，2021.

[3]《中国新药注册临床试验现状年度报告》（2020年），国家药监局药品审评中心，p10.

[4]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1717832577845704242&wfr=spider&for=pc.

[5]https://www.cnipa.gov.cn/art/2020/12/14/art_74_155606.html.

[6]https://www.epo.org/law-practice/legal-texts/html/guidelines/e/g_ii_5_6_1.htm.

[7]欧阳石文，医药生物领域发明专利申请文件撰写与答复技巧[M].北京:知识产权出版社，2017.

[8]Hardy.J.A and G.A.Higgins,Alzheimer’s disease:the amyloid Cascade hypothesis. Science ,1992.256(5054).

[9]https://www.nature.com/articles/d41586-020-03084-9.

[10]国家知识产权局，专利审查指南2010（2019年修订），北京:知识产权出版社，2020.

[11]《最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释》(法释〔2009〕21号).

来源：IPRdaily中文网（iprdaily.cn）

作者：胡辉广州嘉权专利商标事务所有限公司

编辑：IPRdaily王颖校对：IPRdaily纵横君

注：原文链接：单克隆抗体的专利申请布局中的说明书支持问题探讨（点击标题查看原文）

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