抗体药物专利的创造性探究

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来源：IPRdaily中文网（iprdaily.cn）

作者：王琳琳 

原标题：抗体药物专利的创造性探究

一、引言

抗体分子作为体内极具复杂性的分子，长期以来一直是科学家研究热点，其在分子结构上具有突出的特点，主要在于：一方面需要识别不同的抗原从而需要结构上的多样性，另一方面则需要与体内效应系统相互作用，从而需要结构的恒定性。

根据制备原理和方法，抗体大致可分为多克隆抗体、单克隆抗体以及基因工程抗体。自第一个治疗性单克隆抗体药物Muromonab-CD3（OKT3）经FDA批准上市，治疗性单抗经历了鼠源单抗、人鼠嵌合单抗、人源化单抗、全人源单抗4个发展阶段。如今，治疗性单抗药物已经成为生物医药的重要组成部分，在疾病治疗上具有广阔的应用前景【1】。

然而，生物医药企业在为抗体药物类的发明成果寻求专利保护的过程中，常常会遇到包括缺乏创造性、公开不充分和得不到支持等一系列的审查挑战，从而对专利授权或已授权专利的稳定性造成实质性影响。

在诸多的挑战之中，专利的创造性作为焦点问题之一，是最难把握的专利授权实质条件，有必要针对抗体药物类的专利创造性判断进行深入讨论。

二、现行关于抗体专利创造性的判断标准

专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。

专利审查指南在涉及遗传工程的发明中指出，对于单克隆抗体的创造性审查，“如果抗原是已知的，并且很清楚该抗原具有免疫原性（例如由该抗原的多克隆抗体是已知的或者该抗原是大分子多肽就能得知该抗原明显具有免疫原性），那么该抗原的单克隆抗体的发明不具有创造性。但是，如果该发明进一步由其他特征等限定，并因此使其产生了预料不到的效果，则该单克隆抗体的发明具有创造性。

针对抗体类的相关发明，现行审查规则中已明确否定了已知具有免疫原性抗原的单克隆抗体发明的创造性。但是，如果该发明进一步由其他特征等限定，并因此使其产生了预料不到的效果，则该发明具备创造性。因此，对于已知具有免疫原性的抗原，该抗原的单克隆抗体的“其他特征限定”以及因此产生的“预料不到的效果”成为影响其是否具备创造性的重要因素。

那么涉及抗体类药物，通常采用哪些“特征”来进行限定呢？这涉及到抗体发明专利的权利要求书搭建和撰写。

三、抗体专利权利要求的搭建撰写

该类专利权利要求书的搭建和撰写，具有其特殊性，总体来讲主要包括以下几类：

一）以具有保藏号的杂交瘤限定抗体

对于抗体，可通过对产生抗体的杂交瘤进行生物保藏，用具有保藏号的杂交瘤限定抗体。

二）以氨基酸序列来限定抗体

抗体分子是一类特殊的免疫球蛋白，氨基酸序列是其基本的结构特征，因此，涉及抗体主题的权利要求同样适用专利审查指南中涉及多肽或蛋白质的权利要求撰写方式【2】，限定的抗体分子的氨基酸序列或编码所述氨基酸序列的核苷酸序列，具体包括：

1．全长序列限定

从抗体分子结构来看，该类免疫球蛋白是由两条相同的重链和两条相同的轻链组成，4条链间通过二硫键形成Y型的基本结构框架（图1），因此对于已经测定过抗体全长的发明，通常可用重链和轻链的全长序列进行限定。该限定方式属于利用组成抗体分子的全部氨基酸序列的限定。

图1

2.可变区序列限定

如图1，由于重链和轻链又可分为可变区（CDR）和恒定区，由重链和轻链的可变区共同形成的抗原结合部位是抗体分子的重要功能结构域，通过其与相应抗原特异性识别和结合，引发后续的免疫应答反应【2】。

因此，在具有充分的实验验证的情况下，为了扩大保护范围，既可以限定部分的CDR序列或者以重链可变区、轻链可变区序列的方式进行限定；例如：针对A的人抗体，其特征在于：重链可变区如 SEQIDNO：a所示，并且轻链可变区如 SEQIDNO：b所示。

3．功能性结构域的可变区序列限定

由于抗体通过抗原结合部位与抗原特异性识别与结合，因此还可以仅限定其发挥生物活性的功能结构性特征，比如限定构成抗原结合区的轻链的3个CDR区和重链的3个CDR区。

例如：一种嵌合抗体，其特征在于：所述抗体的重链可变区的CDR-H1为SEQIDNO：a所示的氨基酸序列，CDR-H2为SEQIDNO：b所示的氨基酸序列，CDR-H3为SEQIDNO：c所示的氨基酸序列；所述抗体的轻链可变区的CDR-L1为SEQIDNO：e所示的氨基酸序列，CDR-L2为SEQIDNO：f所示的氨基酸序列，CDR-L3为SEQIDNO：g所示的氨基酸序列；

总体而言，该类限定方式重点在于采用组成抗体分子的全部氨基酸序列或发挥功能性作用的部分氨基酸序列特征对抗体进行限定。

三）通过与靶目标的亲和性或竞争性结合的方式来限定

例如“以小于某数值的Kd常数结合A的抗体”或“结合人EGFR的单克隆抗体，其与抗体A竞争性结合但是与抗体B不竞争性结合”。

四）通过制备方法与步骤来限定

在生命科学领域，通常对产品权利要求来说，应当尽量避免使用功能或者效果特征来限定发明。只有在某一技术特征无法用结构特征来限定，或者技术特征用结构特征限定不如用功能或效果特征来限定更为恰当，而且该功能或者效果能通过说明书中规定的实验或者操作或者所属技术领域的惯用手段直接和肯定地验证的情况下，使用功能或者效果特征来限定发明才可能是允许的。也就是说，产品权利要求通常需要以产品的结构特征来限定。在实践中，对于抗体相关的权利要求，审查员通常会要求我们限定抗体的序列结构。对于通过功能限定的抗体，审查员在实践中通常会采用比较严格的审查标准【3】。

需要指出的是，不管权利要求采用哪种“特征”限定方式，还需要满足由此产生了“预料不到的技术效果”的创造性要求。

四、关于是否产生了“预料不到的技术效果”的判断

在第168964号的复审案中，涉案专利申请的权利要求1请求保护可活化的抗体，其权利要求为：“可活化的抗体，其在活化的状态下结合表皮生长因子受体（EGFR），包含：特异性结合EGFR的抗体或其抗原结合片段（AB），其中所述AB包含（i）包含SEQ ID NO: 26的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 68的轻链氨基酸序列；……”。其主要争议在于限定“SEQ ID NO:26的氨基酸序列”的重链的技术方案。对于该技术方案，复审委认为其与对比文件1的区别在于：重链和轻链序列与对比文件1公开的相应序列分别存在2个和3个氨基酸残基的差异，以及CM序列不同。该申请实际解决的技术问题是提供一种替代的可活化的EGFR抗体。

对于上述重链和轻链序列中的氨基酸序列差异，复审委基于“可变区中的CDR是抗体识别及结合抗原、决定抗体特异性的关键区域”，因此“在保持关键CDR区不变的情况下，其他部分氨基酸序列的个别差异是不同抗体株之间自然存在的变异，而且从对比文件1公开的抗体和本申请的抗体来源相同，均为基于西妥昔单抗的EGFR抗体序列，且具有相同的特异结合EGFR的功能；而且对比文件1公开了利用VEGF抗体筛选的CM氨基酸序列可为GLSGRSDNHGSS（即本申请权利要求1所述的CM包含氨基酸序列LSGRSDNH），且该CM序列的作用都是作为蛋白酶的底物发挥被切割的作用，在此基础上，本领域技术人员选择该CM序列连接MM和AB是能够作出的常规替换，其技术效果可以预期，而非预想不到。因此本申请权利要求1的技术方案相对于对比文件1是显而易见的，且没有产生预料不到的技术效果，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。

复审请求人强调：其申请的重链序列，例如SEQ ID NO:26与对比文件1公开的序列在第88和216位存在氨基酸差异，而第88位的天冬酰胺N是潜在的免疫原性非常规糖基化位点，本申请中该位点突变为谷氨酰胺Q，却不会使抗体结合活性显著减少或消失，这一突变的效果是预料不到的；且本申请的抗体在第88位的氨基酸修饰，相对于西妥昔单抗的未修饰取得了更好的效果，其在相同或更高剂量下显示没有或较低的真皮毒性。对此，复审委认为，本申请权利要求1中所述重链序列，例如SEQ ID NO:26与对比文件1公开序列的个别位点氨基酸残基的差异并非是针对该位点突变来对现有序列进行改造以期获得更好的性能；而且从本申请说明书的记载来看，SEQ ID NO:26的重链序列与对比文件1公开的序列物种来源相同，性质和功能相同，并未显示出预料不到的效果。至于本申请所述抗体相对于西妥昔单抗降低真皮毒性的效果，由于该效果是基于本申请中采用了加入MM和CM序列的抗体这一前药策略，而不是仅针对重链序列特定位点的改造，因而不能表明该效果仅是由上述重链特定位点的氨基酸残基差异导致。

第一，究竟该如何进行抗体药物中个别氨基酸序列差异的技术效果判断？

对于抗体药物中个别氨基酸序列的差异是否能达到具有预料不到效果的要求，首先要看该抗体的来源与现有技术的来源（现有技术已知的、源于同一物种且具有相同性质和功能的抗体多肽序列）是否相同，如果相同的条件下还需要考虑以下两个方面：

1）个别氨基酸序列差异的产生是基于对原有序列进行改造以其获得更好的性能。

2）个别氨基酸序列差异是存在于关键的CDR区，还是非关键CDR区。

如果氨基酸的位点并非是基于对原有序列进行改造以其获得更好的性能；且差异位点在于非关键CDR区，则该区别属于可自然获得的变异，可以认定其效果可以预期。

第二，专利申请声称的技术效果是否能够得到证明？

上述复审案中，请求人声称在第88位的氨基酸修饰（该位点突变为谷氨酰胺Q）能够使该申请的抗体相对于西妥昔单抗降低真皮毒性的效果，以此说明其具有预料不到的技术效果。然而，该申请相对于现有技术的区别特征，还包括采用了加入MM和CM序列的抗体的前药策略，因此在其未对重链序列特定位点的改造单独设置对比实验的前提下，并不能排除该效果是由申请中采用了加入MM和CM序列的抗体这一前药策略所获得的，也就无法证明其产生的“相对于西妥昔单抗降低真皮毒性的效果”仅由第88位的氨基酸修饰而产生，请求人所声称的技术效果无法得到证明，无法支持其限定的技术方案的创造性。

五、结语

医药企业在为抗体类药物发明进行专利保护的过程中，除了需要对权利要求进行谨慎、严格、细致地撰写，还需要更多的关注专利申请文件的实验数据部分，尽可能地针对每个区别技术特征所达到的技术效果，均提供单独的对比实验，给出相应的数据证明，从而防止某些区别技术特征被认定为现有技术时，其他的区别技术特征声称所达到的技术效果仍能得到相应的证明。

注：

【1】《生物技术制药概论》主编姚文兵。

【2】《医药领域发明专利申请文件撰写与答复技巧》主编欧阳石文

【3】《抗体相关的专利申请的中国审查实践》柳沈IP简讯&精选文章张文辉 

来源：IPRdaily中文网（iprdaily.cn）

作者：王琳琳

编辑：IPRdaily王颖          校对：IPRdaily纵横君

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