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来源：IPRdaily中文网（iprdaily.cn）
作者：孙薇 北京超凡知识产权管理咨询有限公司 生物医药部副经理 北京协和医学院博士
原标题：新型冠状病毒药品筛选，专利或起关键作用
纵观2002年至今，人类和野生动物的接触不断频繁，使得跨物种传播的病毒更容易从野生/饲养动物向人类传播，且新宿主选择压力下可能会提高突变率，使得虽然已经一时控制住了SARS但冠状病毒仍可能会再度感染人类，时至今日尚未见针对冠状病毒的特效药上市，国内外科学家们始终没有放松警惕而不断研究，国内有些科学家团队尤其是一直咬着这个方向往前走，并选择了一部分重要的成果体现在专利成果中，以备不时之需，科研工作者的这些默默努力在专利当中体现的非常明显。也许从专利这一在生物医药领域颇有价值的情报载体中，可以为我们获取本次疫情有效药物的研发助力。
2003年全国人民抗击冠状病毒引发的急性呼吸综合征（非典型性肺炎、“非典”，SARS ）战役的余音刚落，9年后的2012年中东呼吸综合征（Middle East RespiratorySyndrome, MERS）爆发，又经7年后的2019年底新型冠状病毒升级版卷土重来登陆中国，以中国人民为首的人类迎战病毒的号角声又再次吹响，冠状病毒再度成为病毒学领域的研究热点。
回想2003年的SARS，自2002年11月在我国广东首次发现病例以来，有许多国家和地区的人们陆续受到威胁。
这次再度袭来的肺炎疫情，始自2019年12月中国武汉报道了新冠状病毒引起的肺炎，根据人民日报的报道，至作者截稿日2020年1月28日24时（北京时间），全国确诊5974例、疑似9239例、死亡132例、治愈103例[1]。
那么，重装上阵的新型冠状病毒长什么样、全集因组序列是什么？现在是否有快速有效的诊断试剂盒助力临床一线的快速检测？如何找到有效的药物或者治疗方法能加快感染者的痊愈、降低重症和死亡率，诸多药物犹如大海捞针，可考虑尝试的方向在哪儿?
应对突发疫情，时间就是生命。
（一）
武汉新型冠状病毒全基因组序列(GenBank: MN908947)已由复旦大学生物医学研究院张永振教授团队在2020年1月10日成功分析出来[2]，并将其放在美国国家生物技术信息中心(NCBI)网站上于1月17日发布给全世界共享[3]，4天后即1月21日南开大学高山教授团队发表文章“武汉2019 冠状病毒基因组的生物信息学分析”,由于武汉新型病毒和SARS冠状病毒同属于beta 冠状病毒，该团队使用beta冠状病毒基因组中的一个互补回文序列（Nankai complemented palindrome）与其所在的编码区（NankaiCDS）对新发布的武汉2019 冠状病毒基因组（GenBank: MN908947）进行分析（新型病毒MN908947基因组中互补回文序列为5’-TCTACAATAAAATTGTTGATGA-3’），发现该病毒源自中华菊头蝠，与SARS冠状病毒(其基因组互补回文序列为5’-TCTTTAACAAGCTTGTTAAAGA-3’)差异很大，可能是冠状病毒的一个新变种，并从分子水平解释了beta 冠状病毒变异快、多样性高、宿主多且具有较强的宿主适应性[4]。
同时，国家药监局启动医疗器械应急审批程序，全力加快审评、审批速度，目前已应急批准新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测试剂盒（荧光PCR法）和2019新型冠状病毒核酸测序系统等4个产品，提高新型冠状病毒核酸检测试剂供给能力[5]。在选择治疗药物时，根据国家卫生健康委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）》中推荐的治疗方式，名为“一项评价洛匹那韦/利托那韦和干扰素-α2b联合治疗武汉新型冠状病毒感染住院患者的疗效和安全性随机、开放、空白对照的研究”的临床试验，已由武汉市金银潭医院于23日注册展开（ChiCTR2000029308，中国临床试验注册中心网站）。
那么，接下来还会有哪些有效药物映入我们的视野参与感染人员的救助呢？现在还无人知晓，但纵观2002年至今，人类和野生动物的接触不断频繁，使得跨物种传播的病毒更容易从野生/饲养动物向人类传播，且新宿主选择压力下可能会提高突变率，使得虽然已经一时控制住了SARS但冠状病毒仍可能会再度感染人类，时至今日尚未见针对冠状病毒的特效药上市，国内外科学家们始终没有放松警惕而不断研究，国内有些科学家团队尤其是一直咬着这个方向往前走，并选择了一部分重要的成果体现在专利成果中，以备不时之需，科研工作者的这些默默努力在专利当中体现的非常明显。
（二）
也许从专利这一在生物医药领域颇有价值的情报载体中，可以为我们获取本次疫情有效药物的研发助力。
截至2020年1月27日，在专利数据库(Orbit、Incopat)中获得涉及抑制冠状病毒或治疗急性呼吸综合征的专利或专利申请1900余件，布局到很多国家或地区，排名前四的国家和地区依次是美国253件、日本192件、欧洲173件、中国171件。中国科学院上海药物研究所、香港大学、南开大学的全球申请总量相较于其他国内申请人明显占先， KINETA、HYBRIGENICS、INSTITUTPASTEUR的全球申请总量名列前茅。
跻身前30的申请人
（中国申请人有香港大学、中国科学院上海药物研究所）
重点研究团队基于其团队人员对于某一研发项目研究的不断实践、积累、技术迭代，可能更有利于快速找到解决问题的出口。
重点发明人排名
（由上至下依次排名，颜色表示在特定地域布局的申请数量，颜色越深申请量越大）
在重点发明人分析中发现，IADONATO SHAWN P作为Kineta公司CEO，其团队全球专利申请数量位居第一，饶子和院士（南开大学前校长，中国科学院生物物理研究所原所长、中国科学院院士）在华人科学家团队中专利申请数量排名独占鳌头、在全球排名也是成绩卓然，经筛选获得19篇重要的相关专利或专利申请，18篇中国专利（申请）、1篇WO专利申请。
2003年出现SARS蔓延于全球30多个国家、2012年中东呼吸综合征冠状病毒（ “2012年新型冠状病毒”）引起先在中东大型爆发后蔓延至全球很多国家的中东呼吸综合征（MERS）。
相应地，当关注包括全球前三的重点申请人和其他国内申请人随时间变化的专利申请动作时很快可以发现，无论国外还是国内研发主体，申请高峰主要出现在2004-2006年、2011-2012年，也就是紧邻2003的SARS、2012年的MERS,说明其研发和申请热潮基本都伴随有大型疫情的发生而开展，这完全可以理解，医药研发投入大、周期长，疫情发生是推动研发的最大动力，否则药有了，病没了，先不说研发主体、医药公司可能血本无归，单说药物研发出来后需要做临床试验验证在人体的有效性时可能都难找患者。但同时，病毒一直在选择压力下悄悄变异，真等疫情爆发时就更不等人，发现一个新药或者老药新用的治疗方案，如果在先没有像洛匹那韦/利托那韦和干扰素-α2b那样预先备案供应急启动应用的话，可能要等上几个月、半年甚至1年或更长时间才能上市并大规模用到患者身上，所以等疫情爆发时人类再和病毒赛跑就会发现，我们和病毒似乎就没有站在同一个起跑线上。
虽然本次新冠状病毒和上次SARS病毒基因结构相比变化较大，但在某些部位序列结构是否仍保持较高一致性？我们科学家这十几年来一直不懈的努力找到的可以抑制上次SARS病毒的候选药物是否有可能用到抗击这次新型病毒中呢？
为了寻找答案并给找药提供参考，从发明构思、试验疗效、审查过程、同族情况、是否现在或曾经拥有专利权等角度，选出有代表性的国内申请人中国科学院上海药物研究所、南开大学、香港大学的重点专利或在国家知识产权局接受审查的专利申请共25件进行分析，重点围绕所用药物候选物、抑制病毒所针对靶标、试验疗效进行分析。药物候选物主要有化学合成类药物（33%）、中药提取物或活性物质（44%）、疫苗/短肽/抗体（23%）, 在前两类候选物中老药新用占约21%（如：野黄芩素、万寿菊素、杨梅素、刺槐亭、玉枣子甲素抑制冠状病毒主要蛋白酶，参见CN101701245B、CN101418334B），根据文件记载可明确靶标为冠状病毒主蛋白酶（3C-like proteinase）的占到60%、为冠状病毒刺突蛋白酶（S蛋白）的占到12%。
试验疗效也硕果累累，比如：①CN109111405A中化合物JGW1，JGW3，JGW4，JGW5，JGW7，JGW11（20μM）对SARS冠状病毒主蛋白酶的抑制率均＞90％，其中JGW5,JGW7抑制率100%；②CN106187933B中化合物1-15抑制主蛋白酶的IC50(μM)均在0.5-2之间，其中化合物6的IC50(μM)=0.516；③CN106928206A中化合物1-13、16-26对主蛋白酶的IC50优于此前报道的药物筛选先导化合物AG7088，其中化合物20的IC50(μM)=0.95；④CN103156828B中化合物五味子乙素（500μg/mL）对主蛋白酶抑制率在96.7%；⑤CN103156890B中冬葵子95％乙醇提取物样品（500μg/mL）对主蛋白酶的抑制率是91.8％；⑥US7429656B2中6个siRNA对CoV病毒有良好抑制作用（靶标：主蛋白酶，附图1A-1B,3A）；⑦CN1815234B中活性肽P2、P6、P8降低病毒滴度以及细胞内病毒RNA水平，IC90(μg/ml±SD)：P2为112.5±26.3、P6为113.0±27.6、P8为24.9±6.2（靶标：冠状病毒刺突蛋白），等等。下面梳理出“抗击SARS-CoV药品应用路线图”将以上25件专利或专利申请中抗击SARS冠状病毒效果理想的药物候选物（主要在实验室阶段）的结构“真面目”展现给大家，并附专利清单供参考。
附：国内申请人中国科学院上海药物研究所、南开大学、香港大学的重点专利一览
备注：
（1）发明人所列姓名为第一发明人；（2）“上海药物所”-中国科学院上海药物研究所简称；“先导药业”-上海先导药业有限公司简称；“上海生科院”-中国科学院上海生命科学研究院简称；“毒研所”-中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所简称；“南开”-南开大学简称；“吕贝克生化学院”-吕贝克大学生物化学学院简称；“清华”-清华大学简称；“中科院生物物理所”-中国科学院生物物理所简称；“上海有机所”-中国科学院上海有机化学研究所简称；“港大”-香港大学简称；“港大科桥”-港大科桥有限公司简称。
从以上数据分析可看出，无论化学药物还是生物药物，大多都是将SARS冠状病毒主蛋白酶作为靶标有效抑制病毒。SARS冠状病毒主蛋白酶在SARS病毒复制过程中起非常关键的作用，抑制其水解作用就会有效抵御其对人体的侵染，2003年SARS爆发期间，清华大学、德国Lubeck大学生物化学研究所、浙江大学等机构的学者紧锣密鼓对该病毒主蛋白酶研究，2003年5月31日德国科学家推测并发表了SARS冠状病毒主蛋白酶的三维结构，2003年9月清华大学饶子和课题组首次测得了SARS冠状病毒主蛋白酶的晶体结构。
基于所掌握的关于SARS冠状病毒主蛋白酶的序列资料[6 7]，作者将本次新型冠状病毒序列(GenBank: MN908947)和2003年SARS冠状病毒序列（GenBank:AY274119）进行序列比对发现，虽然序列整体差异较大，但本次新型冠状病毒和2003年SARS冠状病毒的主蛋白酶氨基酸序列相对而言差异较小，同一性高达96.08%。
这是否意味着，可以优先考虑尝试将以上这些科学家们已经找到的有效抑制2003年SARS冠状病毒主蛋白酶的候选药物纳入本次新型病毒的药物筛选序列当中呢？或者，即便由于还需要临床试验、审批使得这次疫情可能用不上这些药物，但加大扶持力度继续推进这些有效候选物的研发、临床效果的考察，从而及早纳入应急备选治疗方案，或可为我们下一次应对类似疫情做好相关铺垫或准备。
[1]https://mp.weixin.qq.com/s/H0a7tUyDntJnHkHrLX4zYQ 人民日报
[2]http://virological.org/t/novel-2019-coronavirus-genome/319, edward_holmes,“Novel 2019 coronavirus genome”,1月10日
[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/MN908947，1月17日
[4]陈嘉源、高山等，《生物信息学》，DOI:10.12113/202001007, http://kns.cnki.net/kcms/detail/23.1513.Q.20200120.0839.002.html，1月21日
[5]药明康德公众号，“4款新型冠状病毒核酸检测试剂获应急批准”，1月27日
[6] Haitao Yang等，“The crystal structures of severe acuterespiratory syndrome virus main protease and its complex with an inhibitor”,PNAS,vol. 100 no. 23,13190–13195
[7] 郑柯文，“SARS冠状病毒主蛋白酶和S蛋白的结构与功能研究及其抑制剂的设计”，浙江大学博士论文，2005年
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作者：孙薇 北京超凡知识产权管理咨询有限公司 生物医药部副经理 北京协和医学院博士
编辑：IPRdaily王颖 校对：IPRdaily纵横君
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