托呲司特晶型专利无效案深度解析

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来源：IPRdaily中文网（iprdaily.cn）

作者：唐晓峰 北京骥驰知识产权代理有限公司

原标题：托呲司特晶型专利无效案深度解析

痛风及高尿酸血症是继高血糖、高血脂、高血压之后的第“四高”病。根据相关统计，国内高尿酸血症患者发病率为10%，痛风患者已超过8000万人，此类疾病已成为我国第二大代谢类疾病。但遗憾的是，目前国内抗痛风药物品种不多，可供选择药物少。在抗痛风的药品中，托呲司特片堪称一枝独秀，是一款温和、安全、高效的降尿酸特效药，2013年在日本被批准生产销售。托呲司特晶型专利是日本株式会社富士药品于2013年7月24日在中国申请而后获得授权的、用于治疗痛风和高尿酸血症的化合物晶体产品发明专利。今年3月，笔者代表江苏知原药业，同另外一家制药企业一道，成功地将专利无效掉，使中国制药企业的同样产品可以至少提前十年上市。除了无效决定所述理由外，本文对该专利的创造性做了更深入的分析，对于显而易见性的判断具有典型意义，特别是在药物化学领域。

一 案情介绍

无效请求人江苏知原药业有限公司和南京华威医药科技集团有限公司2018年初分别就专利权人日本株式会社富士药品的ZL201380035675.3号发明专利向专利复审委员会提出无效宣告请求。2018年8月27日，该案举行第一次口头审理，由于合议组组长调任最高人民法院知识产权法庭以及主审员生病，专利复审委员会组成新的合议组于2019年2月18日举行了第二次口审。

本案专利涉及治疗痛风及高尿酸血症的药物托呲司特。该药是一款温和、安全、高效的降尿酸特效药，于2013年在日本被批准生产销售，虽然至今在中国尚未批准上市，但是具有广阔的市场前景。

二 涉案专利的权利要求书和说明书要点：

“1. 4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的I型结晶，其在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ的值为10.1、16.0、20.4、25.7以及26.7度附近具有特征性峰。

2. 4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的I型结晶的制造方法，其特征在于，将4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的酸盐用碱处理，接着用酸中和。

3. 一种药物组合物，其含有权利要求1所述的I型结晶和可药用的载体。”

 
涉案专利说明书实施例1-2描述了所述晶型I的制备过程，包括先将4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈加入到对甲苯磺酸的水-二丁醇溶液中，搅拌反应后过滤取结晶，用水-二丁醇溶液洗涤，减压干燥，得到4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈对甲苯磺酸盐；而后将所得到的4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈对甲苯磺酸盐和碳酸钾按比例溶解于水-乙醇溶液中，加入盐酸搅拌析晶，水洗而后减压干燥，得到4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的晶型I产物。

三 复审委审查意见和决定：

对于包含参数特征的产品权利要求新颖性的审查，应当考察上述特征是否隐含了要求保护的产品具有某种特定结构和/或组成，如果经重复实施对比文件产品的制备方法，并分析检测其产品的参数特征与本专利产品的参数特征相同，则权利要求中限定的参数特征不构成与现有技术的区别特征。因此权利要求1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。

在活性化合物及其晶型不具备新颖性的情况下，如其制备方法和药物组合物是根据现有技术能够显而易见获得的技术方案，则该制备方法和药物组合物也不具备创造性。

复审委经审查后作出39166号无效决定：

宣告第201380035675.3号发明专利权全部无效。

四 对无效决定的深度解析

复审委的决定结论无疑是正确的。在已经能够得出无效决定的情况下，对其他无效宣告理由和证据，复审委没有再做评述。然而，本案中无效决定没有揭示的技术和法律问题是值得研究的，对于创造性判断以及指导专利撰写都是有益的。笔者全程代理了该无效案件，对该案案情比较熟悉，在此对案件涉及的法律问题做详细的介绍和深度分析。

首先，该案专利撰写存在缺陷致使权利要求不清楚、得不到说明书支持，专利权人提交反证1最高人民法院第（2011）知行字第17号行政裁定书和反证2专利复审委员会第24591号无效宣告请求审查决定书意欲将说明书附图补入权利要求书。然而，其中涉及的案件均与本案无关，且其具体案情和修改方式也与本案不同，其所涉及对于权利要求的修改都是基于原权利要求书特征范围内的修改，并不涉及将说明书的内容补入权利要求内。

除了司法鉴定意见书证明涉案专利晶型不具有新颖性外，本案的核心是创造性问题。

证据1（CN1826335A）实施例3或证据2（CN1561340A）实施例39步骤6)作为最接近的现有技术。

证据1的实施例2-3公开了一种5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的结晶，所述结晶是首先按照实施例2的方法得到5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑p-甲苯磺酸盐，而后再按照所述步骤得到5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑的淡黄色结晶。

实施例3的5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑的淡黄色结晶按照如下过程制造：

向实施例2所得的白色结晶50.0g中加入2-丁醇(937.5mL)和水(312.5mL)，在 内温80℃下加热溶解后，立刻过滤，将滤液冷却至内温20℃。向所得的悬浊溶液中滴入0.52mol/碳酸氢钠水溶液(250mL)，在室温搅拌2小时后，滤取结晶，用 水(150mL×3)、2-丁醇(150mL×2)洗涤。在80℃减压干燥该结晶15小时，得到呈淡黄色结晶的标题化合物29.4g。

由证据2实施例39步骤5)得到的5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4三唑对-甲苯磺酸盐结晶3.36g中加入17ml乙醇和17ml水，室温下搅拌30分钟。再加入碳酸氢钠溶液(碳酸氢钠0.74g加水17ml形成的溶液)，室温下搅拌2小时。滤取结晶后，依次用水、乙醇清洗后，用真空泵干燥，得到淡黄色结晶的目标化合物1.89g。

本领域技术人员根据化学反应公知常识：

碳酸根离子与氢离子在水溶液中反应生成碳酸氢根离子（化学领域最常用的可逆平衡反应式）。

本领域技术人员基于证据1实施例3和公知常识会意识到：用于使5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑p-甲苯磺酸盐（强酸弱碱盐）溶解并在溶液中析出5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑结晶的碳酸氢钠（强碱弱酸）可以通过更强碱（例如碳酸钾）中加入酸来获得，而且，先加入强碱（例如碳酸钾）可以使所述盐更容易溶解在溶液中，提高盐的溶解度。

详细地说

参照现有技术和公知常识中的下面化学反应式：

证据1实施例3或证据2实施例39步骤（6）方法都是将所述化合物的对甲苯磺酸盐结晶（即，证据1实施例2化合物）在醇-水混合溶剂中溶解，然后所述化合物在弱碱性溶液中结晶的过程。

 
涉案专利化合物4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈（一种有机含氮化合物，呈弱碱性）与对甲苯磺酸（一种有机强酸）所形成的盐（4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈对甲苯磺酸盐）为强酸弱碱盐。

 
所述化合物的对甲苯磺酸盐结晶在醇-水混合溶剂中溶解过程至少包括三个可逆的化学平衡反应式，第一反应式为所述化合物的对甲苯磺酸盐解离为对甲苯磺酸根阴离子和所述化合物阳离子；第二反应式为水分子解离为氢离子和氢氧根离子；第三反应式为所述化合物阳离子与氢氧根离子反应生成所述化合物和水分子。

 
证据1实施例3或证据2实施例39步骤（6）方法本质上都是在碳酸氢钠弱碱性溶液条件下第三反应式生成的所述弱碱性化合物从溶液中析出的溶液结晶过程。同时，在弱碱性溶液条件下（碳酸氢钠溶液呈弱碱性）所述化合物的对甲苯磺酸盐解离平衡向生成所述化合物的方向移动，改善对甲苯磺酸盐的溶解度。

 
具体反应过程如下：

 
证据1实施例2或证据2实施例39步骤（5）产生的涉案专利化合物4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈对甲苯磺酸盐白色结晶在水中发生盐的水解反应。当它加入醇-水混合溶剂中之后，首先达到一个未溶的该对甲苯磺酸盐结晶和已溶解的该对甲苯磺酸盐的可逆平衡反应，而溶解的对甲苯磺酸盐解离为对甲苯磺酸根阴离子和所述化合物阳离子的第一平衡反应式。同时，水分子解离为氢离子和氢氧根离子，作为第二平衡反应式。

 
4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈对甲苯磺酸盐为强酸弱碱盐，其在水溶液中所生成的盐的溶液呈酸性。

然后所述化合物阳离子与第二反应式水电离出来的氢氧根离子反应生成所述化合物和水分子的可逆的第三平衡反应式；从这个反应式明显可以看出，氢氧根离子浓度升高，平衡向生成所述标的化合物方向移动；溶液中所述化合物阳离子浓度随之降低，从而第一平衡反应式向生成对甲苯磺酸根阴离子和所述化合物阳离子的方向移动，造成已溶解的该对甲苯磺酸盐浓度下降，因此，未溶的该对甲苯磺酸盐结晶向已溶解的该对甲苯磺酸盐平衡反应方向移动，因此该对甲苯磺酸盐白色结晶溶解度增大。并且，氢氧根离子浓度越高，溶液中生成的所述标的化合物越多，越容易在变化到结晶条件下形成结晶。

在弱碱性溶液条件下，溶液中的所述标的化合物析晶形成固态所述标的化合物结晶，此时发生溶液中的所述标的化合物转化成固态所述标的化合物结晶的可逆平衡反应。如上所述，溶液中氢氧根离子浓度越高，溶液中生成的所述标的化合物越多，所述标的化合物析晶平衡反应越向结晶的方向移动。

  
现有技术证据平衡反应式为

本领域技术人员从公知：碳酸盐例如碳酸钾的碱性大于酸式碳酸盐例如碳酸氢钠的碱性， 也就是说，碳酸盐例如碳酸钾溶液中氢氧根离子浓度大于酸式碳酸盐例如碳酸氢钠溶液中氢氧根离子浓度。因此，本领域技术人员很容易想到用碳酸钾来使溶液中氢氧根离子浓度增大，从而所述对甲苯磺酸盐白色结晶溶解度提高，经过多个平衡反应式，生成更多的所述标的化合物；然后通过加入盐酸，使溶液恢复到弱碱性条件，促使溶液中的所述标的化合物析晶形成所述标的化合物的结晶。

即使在不了解涉案专利内容的情况下，本领域技术人员自然而然地就会想到先用碳酸钾（比碳酸氢钠更强的碱，又不引入杂离子）替换碳酸氢钠（弱碱）来通过提高氢氧根离子浓度，从而提高对甲苯磺酸盐的溶解度，促进生成所述化合物，从而提高所述化合物在溶液中的浓度，然后再用酸中和溶液至碳酸氢盐的弱碱性溶液条件，使所述化合物析出结晶。然后按照证据1或2中方法高温减压干燥。

而这样做的结果，相当于与涉案专利权利要求2（以及实施例2）相同的反应原料（所述化合物的对甲苯磺酸盐）用相同的碱（碳酸钾）在相同的溶剂下处理，之后用相同的酸（盐酸）中和。相同的反应原料在相同的反应条件下经过相同的反应步骤，必然得到相同的产物（即，涉案专利权利要求2所谓的化合物I型结晶以及涉案专利实施例2的结晶晶型）。也就是说，涉案专利实施例2以及权利要求2的方法是显而易见的，涉案专利实施例2的结晶晶型以及权利要求1化合物结晶也是显而易见的。值得注意的是，此时，不管所得产物结晶晶型是否与证据1实施例3或证据2实施例39步骤（6）所得晶型一致，涉案专利权利要求2的方法以及涉案专利权利要求1的化合物结晶晶型都是显而易见的。

因此，本领域技术人员采用涉案专利用碳酸钾和盐酸替换证据1实施例3或证据2实施例39步骤（6）的碳酸氢钠得出权利要求2的技术方案是显而易见的。因此，权利要求2不具有创造性。同时，权利要求2的产物（权利要求1所谓的化合物I型结晶）也是显而易见的，不具有创造性。从而，含有权利要求1所谓的化合物I型结晶的药物组合物（即，权利要求3）也是显而易见的，不具有创造性。

这样，基于证据1和/或证据2以及本领域公知常识，本领域技术人员显而易见地得到权利要求1-3的技术方案，从而权利要求1-3不具有创造性。

本案是药物化学领域普通技术人员基于现有技术和公知常识显而易见地得出涉案专利权利要求技术方案的典型案例。由此还可以引申出其他有意义的话题，包括不同技术问题与专利创造性的关系、显而易见性判断过程中常出现的错误等等，有兴趣的读者可以进一步思考。
 

来源：IPRdaily中文网（iprdaily.cn）

作者：唐晓峰 北京骥驰知识产权代理有限公司

编辑：IPRdaily王颖          校对：IPRdaily纵横君

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