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来源：IP创新赢（ID：IP2win）
作者：殷晶 王丹 审协北京中心材料部
原标题：宫颈癌疫苗？NO！是HPV疫苗！应该打哪个？【IP创新赢】
5月25日-30日，关于九价宫颈癌疫苗运抵海南并接种的消息占据了很多新闻的头条。甚至有报道称，这是首个癌症疫苗。然而，宫颈癌疫苗的叫法是错误的，对于HPV疫苗，怎样选，打哪一种？来看小赢的独家分析。
5月25日-30日，关于九价宫颈癌疫苗运抵海南并接种的消息占据了很多新闻的头条。甚至有报道称，这是首个癌症疫苗。然而，严谨的小赢必须指出，这种疫苗的正确名称是人乳头状瘤病毒（以下简称HPV）疫苗，可以预防该病毒造成的感染。只是因为99.7%的宫颈癌都是HPV感染引起的，所以很多不明真相的报道就把这种疫苗说成是宫颈癌疫苗。
宫颈癌是仅次于乳腺癌的妇科第二常见恶性肿瘤，的确，其主要致癌原因是HPV感染。美丽的外表（下图）下潜藏着危害人类健康的杀手。
HPV有很多种类型，迄今已经发现了100多种亚型，根据对人体的威胁，分成为高危型和低危型。其中10~20种是容易导致宫颈癌的危险的，而里面最危险的是16和18亚型，16亚型导致了50%的宫颈癌，18导致了17%左右的宫颈癌。HPV感染除了引发宫颈癌，还与阴茎癌、肛门癌和生殖器疣有关。Nature官网2013年底发表的文章还指出，头颈癌和口咽癌均与HPV感染有关。
女性一生中感染HPV的机会约80%，大多数情况下会被人体自动清除，通常只有持续超过2年以上的感染才会有问题，而从HPV感染到出现肿瘤病变，则会历经5到10年的时间。幸运的是，宫颈癌的致病性病毒HPV可以通过疫苗预防。加上刚刚上市的九价疫苗，目前国内HPV疫苗有二价、四价和九价三种。
HPV预防性疫苗主要以具有天然空间结构的合成L1晚期蛋白病毒样颗粒作为靶抗原，诱发机体产生高滴度的血清中和性抗体，以中和病毒，并协助肿瘤特异性杀伤T淋巴细胞清除病毒感染。虽然目前国内三种HPV疫苗均是进口的，但是其早期的发明者却是中国人！
HPV疫苗不是用真正的病毒生产的，而是用1991年伊恩.弗雷泽博士和周健博士合作发明的病毒样颗粒(简称VPLs)生产的。1989年，已经小有名望的弗雷泽到英国剑桥大学学术休假。在那里，他“幸运地”遇见了改变他一生的人，这就是来自中国的青年科学家周健博士。周健博士与妻子孙小依当时正在剑桥大学LionelCrawford教授的实验室工作，从事癌症和病毒研究。弗雷泽回国前，热情邀请周健夫妇去澳洲工作，夫妇俩在昆士兰大学的免疫实验室和弗雷泽共同研究人工合成HPV疫苗。在克服了种种困难之后，在1993年，通过在酵母细胞中重组和表达衣壳蛋白L1，使其自动聚合成“病毒样颗粒”，并且这一颗粒在动物实验中被验证为有效。这种颗粒本身是蛋白，不含病毒感染成分却能刺激身体产生免疫反应，这是人类医学史上的一项突破。
弗雷泽与周健
1999年，当疫苗的第Ⅲ期临床研究还在进行中，该疫苗的重要发明人之一的周健博士回中国进行学术访问中突发疾病去世，年仅42岁。
周健生前和弗雷泽提出的VLPs相关专利申请
1991年周健和弗雷泽在西雅图国际会议上首次公开自己的发现，为疫苗研发指明了方向。随后，美国乔治敦大学的研究组Schlegel在1992年发现，L1蛋白足够激发人体的免疫力，颗粒的好坏才是关键。并进行了相关专利布局（WO9321958、WO0204007、WO2005008248、WO2010065907等）。同时美国国家癌症研究所利用L1蛋白制造出近乎完美的类病毒颗粒（WO9405792），目前上市的疫苗都是这类只含L1蛋白的颗粒。
由欧洲专利局主办的2015年欧洲发明奖在其官方网站投票产生。投票结果显示，在全部4.7万张网上投票中，超过32%的投票者将选票投给了周健和弗雷泽发明的全球首个HPV疫苗“佳达修(Gardasil)”，成功开发全球第一种HPV疫苗的已故中国癌症研究专家周健和澳大利亚免疫学家伊恩.弗雷泽荣获最受欢迎发明奖（上述内容摘自浙大校友网）。
截止目前，我国已经批准了HPV二价、四价和九价疫苗上市，简单地说，不同价数对应可以预防的HPV病毒亚型数量。二价主要针对宫颈癌，只适用于女性。四价和九价除宫颈癌外，还可以预防HPV导致的阴茎癌、肛门癌、生殖器疣等疾病，男女都能打（小赢敲黑板了，男生也可以打！！！）
三大HPV疫苗对比
接种需知：各社区医院均可接种，无需预约。提前电话联系，确保有苗，携带身份证。
二价HPV疫苗是葛兰素史克公司（下称GSK）生产，商品名希瑞适，2017年获批上市。能够预防HPV16和HPV18型两种病毒，这两种类型是欧美人HPV感染的70%左右，而亚洲女性易感的主要是HPV16和52（参见本文第一幅图），HPV18在我国感染率较低，二价HPV疫苗对于中国女性来说，基本只能预防感染几率约为30%左右的HPV16。
四价HPV疫苗是默沙东公司（下称MSD）生产，商品名佳达修，2017年获批上市。预防HPV16、HPV18、HPV6和HPV11四种类型，相对二价疫苗增加的HPV6和HPV11均属于低危亚型。可见，注射二价疫苗和注射四价疫苗对于中国女性来说作用几乎相同。
九价HPV疫苗同样是MSD生产，商品名加卫苗，2018年4月有条件获批上市。相对四价HPV疫苗增加了5个高危HPV类型，包含了亚洲女性常见的易感高危HPV类型52和58亚型。
九价目前是依据国外临床试验数据有条件批准上市，在中国的临床试验并未完全开展。境外临床试验研究数据显示，九价HPV疫苗临床试验有2000余例亚裔人群，分布于中国香港、中国台湾、日本、韩国等。将纳入临床试验的中国香港和中国台湾人群单独分析，发现与全球人群的结果是一致的。这是将进口九价HPV疫苗纳入有条件批准的基础。HPV的防护时间为5年，北欧的研究显示，接种后10年的保护能力是没有问题的（源自广东卫生信息微信公众号）。
就接种年龄来说，WHO并未对三种疫苗做任何倾向性推荐，仅是认为其预防HPV16/18相关宫颈癌的效力和效果并无差别。至于怎样选择，WHO对于HPV疫苗的免疫规划是优先接种未发生过性行为的9-14岁青春期前女性。对于这一群体的优先免疫，可以带来良好的群体免疫效应，社会效益最大。对于大龄女青年、已婚女青年，应在了解三种疫苗的特点和适用人群范围后谨慎选择。
我国市场潜力巨大，跨国公司非常注重在我国HPV疫苗领域的专利布局，就申请量而言，MSD和GSK排在前两位。
希瑞适在进入中国市场之前， GSK就在中国进行了长期而周密的专利布局，在VLP选择和制备、佐剂组成、密码子优化、多联疫苗、接种方法等领域均有涉及。同时采取了多重保护策略，例如针对HPV16和HPV18提交保护范围略有不同的专利申请，并且均要求优先权，在保护范围扩大的同时也达到了延长保护期的目的。另外，其在多联疫苗方面申请较多，例如同时预防HBV、HSV和HPV的疫苗。但是，随着国内四价疫苗和九价疫苗的获批上市，GSK在HPV疫苗的推广和销售方面并不顺利。
GSK在华HPV疫苗相关专利
默沙东购买昆士兰大学周健等人的最早基础专利，在此基础上开展研发工作。在佳达修上市之前，就围绕其核心技术提交了一系列的专利申请，从L1/L2蛋白病毒样颗粒的形成、病毒蛋白的分离和纯化、病毒蛋白的高水平表达和稳定化、多价疫苗、疫苗制剂和疫苗工艺等角度入手，形成脉络清晰、保护全面的专利保护布局。由于默沙东早期申请保护期逐渐失效，其选择通过疫苗制剂的技术更新继续提出专利申请，通过改变疫苗制剂延长HPV疫苗的专利保护时长。
MSD在华HPV疫苗相关专利
虽然GSK和MSD在HPV疫苗市场属于竞争对手，但双方进行了专利交叉许可，处于友好的玩耍状态。避免知识产权纠纷的同时对外构建专利壁垒，基本垄断了HPV疫苗领域。
其他企业在研发HPV疫苗时如果想要避免侵权问题可能需要另辟蹊径。国内也有不少研究机构和企业研发HPV疫苗，厦门大学和北京万泰生物药业股份有限公司于2006年就提出了从大肠杆菌中纯化人乳头瘤病毒晚期蛋白L1方法的专利申请（ZL200610140613.0），并于2015年获得授权。2015年6月厦门大学和厦门养生堂生物技术有限公司的重组人乳头瘤病毒16/18型双价疫苗（大肠杆菌）已进入Ⅲ期临床试验阶段，2015年4月上海泽润生物科技有限公司重组人乳头瘤病毒双价疫苗Ⅱ期和III期临床试验均在进行中，成都生物制品研究所和北京生物制品研究所联合申请四价重组HPV疫苗（6，11，16，18型）Ⅱ期和III期临床试验，2018年4月北京康乐卫士生物技术股份有限公司、泰州天德药业有限公司和黑河小江生物制药有限公司重组三价人乳头瘤病毒(16/18/58型)疫苗(大肠杆菌)进入Ⅰ期临床试验阶段。国内HPV疫苗一旦上市，注射成本会降低不少（临床试验信息总结自国家食品药品监督管理总局管网CFDA）。
当然，小赢还要强调一下哦：孕妇、急性感染人群和免疫缺陷人群不宜接种HPV疫苗。最后，HPV疫苗的接种有助于降低罹患宫颈癌的风险，但是注射疫苗并不能100%预防宫颈癌，同样要进行定期宫颈癌筛查。
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作者：殷晶 王丹 审协北京中心材料部
编辑：IPRdaily赵珍 校对：IPRdaily纵横君
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