新冠紧急授权药paxlovid化合物专利或不属于辉瑞？

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原标题：新冠紧急授权药paxlovid化合物专利或不属于辉瑞？

辉瑞公司2021年12月重要产品类专利及与Paxlovid药物相关专利解读：本报告提供美国辉瑞公司（PFIZER）2021年12月新公开的重要产品类发明专利，并重点解读其新近获得美国FDA紧急使用授权的新冠药物Paxlovid药物相关的专利WO2021250648A1，通过分析发现Pardes Biosciences公司授权专利US11124497B1的说明书中已充分公开辉瑞公司该药物化合物的通式结构及取代基条件。

内容索引

1、辉瑞公司紧急授权使用药物Paxlovid相关专利深度分析

（1）辉瑞公司3CL蛋白酶抑制剂药物Paxlovid专利WO2021250648A1解读

（2）Pardes Biosciences公司与Paxlovid结构相似的化合物专利解读

（3）南开大学及中国科学院上海药物研究所公开与Paxlovid结构相似的化合物通式

（4）最近2年抗新冠病毒3CL 蛋白酶抑制剂重要专利列表

2、辉瑞公司12月份公开其他重要产品类专利

美国辉瑞公司在2021年12月份全球范围共有42件专利获得公开，其中美国专利10件，WO公开9件，EP公开7件，其他公开国/地区还包括中国、西班牙和印度等。其专利内容主要包括抑制或阻止冠状病毒的含腈化合物（3CL蛋白酶抑制剂）、IL15变体、GLP1R激动剂、Janus激酶抑制化合物、TL1A抗体治疗炎症性肠病、抗凝血因子XIA的单克隆抗体、BCMA如PF-06863135和抗PD-L1抗体治疗癌症、用于肺炎球菌疫苗的新免疫原性组合物、Lorlatinib Maleate晶型、作为JAK抑制剂的氨基嘧啶基化合物等。

2020-2021年国内外有关3CL蛋白酶抑制剂抗冠状病毒的专利较多，其中我国在该领域重要申请人包括南开大学及中国科学院上海药物研究所。

1、辉瑞公司紧急授权使用药物Paxlovid相关专利深度分析

（1）辉瑞公司3CL蛋白酶抑制剂药物Paxlovid专利WO2021250648A1解读

辉瑞公司2021年12月份获得公开的专利中，最值得关注的1件专利是WO2021250648A1（Nitrile-Containing Antiviral Compounds），该专利涉及一种可以抑制或阻止冠状病毒如SARS-CoV-2的复制的含腈化合物，该化合物是一种3CL蛋白酶抑制剂，该件专利共要了4个优先权，均为美国专利，其中最早的优先权日为2020年9月3日的美国专利63/073,982。而该专利公开的化合物保护了辉瑞公司于2021年12月22日获得美国FDA紧急使用授权（EUA）的口服抗新冠病毒药物Paxlovid的其中一种主要成分

Nirmatrelvir（PF-07321332），即化合物(1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-Cyano-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl}-6,6-dimethyl-3-[3-methyl-N-(trifluoroacetyl)-L-valyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide（结构式如下图1所示）：

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▲图1 专利WO2021250648A1中公开的PF-07321332结构及相关信息

在该专利中，权利要求1首先要求保护结构如下图2所示的含腈的马库氏结构化合物。

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▲图2 专利WO2021250648A1中公开的化合物马库氏结构

该专利在说明书中公开了与化合物Nirmatrelvir相关的晶型及晶型的固体，以及无定型结构、甲基叔丁基溶剂化物（专利中化合物E62-E66），并在实施例13中公开了该化合物的制备过程（下图3），并公开了其甲基叔丁基溶剂化物的制备过程。同时该专利在权利要求中要求保护的口服计量最大范围为10mg-1500mg。

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▲图3 专利WO2021250648A1中公开化合物PF-07321332制备过程

辉瑞公司之所以能够快速开发完成该治疗新冠的化合物，是其在2002年SARS爆发时，结合早些科研发现，开始设计SARS冠状病毒的3CL蛋白酶抑制剂，并得到成药化合物PF-00835231。但随后2003年SARS疫情结束，于是辉瑞停止了对该药物的研发工作。有关该化合物及化合物制备，辉瑞公司于2005年进行专利申请（WO/2005/113580）。2020年新冠爆发，由于新冠病毒与其早期研究的SARS冠状病毒复制所需的3CL 蛋白酶的序列在蛋白质切割的催化位点100%相同，于是辉瑞在PF-00835231化合物基础上，进行化合物的优化，通过引入氰基等最终得到渗透性和口服利用度均满意的化合物PF-07321332。

（2）Pardes Biosciences公司与Paxlovid结构相似的化合物专利解读

通过检索3CL蛋白酶抑制剂用于抗病毒专利，发现Pardes Biosciences公司2件获得授权的专利，申请保护用于抗病毒的蛋白酶如3C-或3CL半胱氨酸蛋白酶抑制剂，专利公开并要求保护如下图4（US11174231B1，2021年11月16日获得授权）和下图5(US11124497B1，2021年9月21日获得授权)所示结构的化合物。专利最早优先权为2020年4月17日。

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▲图4 Pardes Biosciences公司专利US11174231B1中公开的化合物结构通式

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▲图5 Pardes Biosciences公司专利US11124497B1中公开的化合物结构通式

对比辉瑞开发的药物PF-07321332的结构，Pardes Biosciences公司授权专利US11124497B1公开的化合物通式及其独立权利要求1有关可变取代基的描述（图5），两者之间存在很大的结构相似，同时在该专利的说明书中公开了辉瑞公司化合物的通式结构及取代基条件（下图6）；但Pardes Biosciences公司在该专利中公开的700多个具体化合物以及42个化合物制备实施例，并未有与辉瑞该化合物结构一致的化合物。

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▲图6 Pardes Biosciences公司专利US11124497B1中公开的与化合物PF-07321332结构最相似的结构通式及取代基

Pardes Biosciences于2020年初才成立，是一家致力于研究COVID-19药物治疗的生物制药公司。该公司3CL蛋白酶抑制剂用于抗COVID-19研究成果，很可能得益于其首席科学官Lee Arnold博士，Lee Arnold博士曾任职于辉瑞等制药企业，通过专利检索，可以发现，辉瑞公司申请专利中共有102（24个专利族）的发明人包括Lee Arnold，申请时间为1994-2017年，其专利主要杂环化合物、喹啉或嘧啶衍生物。

（3）南开大学及中国科学院上海药物研究所公开与Paxlovid结构相似的化合物通式

其他与该化合物结构相近的我国重要创新研究主体主要是中国科学院上海药物研究所和南开大学。

其中中国科学院上海药物研究所于2015年与德国吕贝克大学生物化学学院合作申请的专利CN201511030933.6公开的化合物结构如下图7所示，虽然重点在于肠道病毒蛋白酶抑制剂，但在专利中公开了对冠状病毒(SARS)主蛋白酶具有抑制活性；与复旦大学合作申请的专利CN201810903062.1公开的化合物应用领域用于治疗或预防与冠状病毒相关的疾病或者与埃博拉病毒相关的疾病。

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▲图7 中国科学院上海药物研究所申请专利中与PF-07321332结构近似的化合物通式

南开大学有关类似结构化合物研究专利较多（如下图8），但其化合物主要用于肠病毒71，其主要与清华大学合作。

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▲图8 南开大学申请专利中与PF-07321332结构近似的化合物通式

（4）最近2年抗新冠病毒3CL 蛋白酶抑制剂重要专利列表

通过专利分析，2020-2021年针对新冠病毒进行3CL 蛋白酶抑制剂进行研发的除辉瑞和Pardes Biosciences公司外，还包括中国科学院上海药物研究所、上海中医药大学、上海交通大学、Dompe Farmaceutici、Nlc Pharma Ltd等，其中上述申请人主要专利如下表1所示。

▼表1 2020-2021年抗新冠病毒3CL 蛋白酶抑制研发主要专利列表

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2、辉瑞公司12月份公开其他重要产品类专利

辉瑞公司12月份公开其他重要专利包括IL15变体、GLP1R激动剂、Janus激酶抑制化合物等，具体如表2所示。

▼表2 辉瑞公司12月份重要产品类专利信息

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编辑：IPRdaily王颖校对：IPRdaily纵横君

注：原文链接：新冠紧急授权药paxlovid化合物专利或不属于辉瑞？（点击标题查看原文）

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