立普妥专利到期后，看中国“阿托伐他汀”专利发展

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来源：IPRdaily中文网（iprdaily.cn）

作者：王静 北京品源知识产权管理咨询有限公司

原标题：立普妥专利到期后看中国阿托伐他汀专利发展

1、流行病与市场需求

心脑血管疾病是全身性血管病变或者是系统性血管病变发生在心脏或者脑部的表现，是心脏血管疾病和脑血管疾病的统称。近年来，在社会快速发展和人类生活方式变化的多种因素影响下，该类疾病的发病率和死亡率都呈明显上升态势，严重影响人们的生命健康安全。《中国心血管病报告2017（概要）》显示，中国心血管病死亡率仍居疾病死亡构成首位，高于肿瘤及其他疾病。今后10年心血管病患者人数仍将快速增长。

随着上世纪降血脂药物大量推出，调脂疗法已成为预防心血管疾病的主要方法。他汀类药物在药效作用及安全性方面都有较大优势，被当成心血管治疗的常规用药。并且以他汀类药物为基础的药物与其他药物进行联合应用也为临床治疗提供了更丰富的选择。

自1987年首个洛伐他汀上市以来，目前上市的他汀类药物已有10来个，其中最具影响力的就属辉瑞公司的阿托伐他汀，商品名立普妥。阿托伐他汀最早是由Warner-Lambert公司开发，之后Warner-Lambert被辉瑞公司收购。立普妥1997年上市后，2004年便成为世界第一个突破百亿美元的药物，2006年销售达到顶峰136.95亿美元，自2004年起，连续7年销售额超过100亿美元，累计销售额超过千亿美元，是医药史上首个突破千亿美元大关的重磅药物。随着立普妥专利的陆续到期，以及他汀类药物市场竞争日益激烈，立普妥自2011年以来市场逐渐呈较快下滑趋势。

但与国际市场不同的是，阿托伐他汀销量在中国市场却呈现上升趋势。据公开资料显示，2016年中国公立医疗机构（城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院）终端及中国城市零售药店终端降血脂化药市场接近232亿元，2017年已超过250亿元规模。在国内降血脂化药TOP20产品中，阿托伐他汀片剂以44.68%的市场份额领军，瑞舒伐他汀钙片剂以21.53%紧随其后，阿托伐他汀钙胶囊以8.64%位居第三，阿托伐他汀两种剂型产品合计市场份额53.32%，占据着降血脂化药市场的“半壁江山”。而辉瑞公司的立普妥在专利到期几年后仍然占据阿托伐他汀市场的60%以上（资料来源：米内网）。

目前国内市场上阿托伐他汀共有3种剂型，6个企业：辉瑞公司的片剂立普妥、北京嘉林药业的片剂阿乐、天方药业的胶囊尤佳、山德士的片剂山乐汀、广东百科的分散片京舒、浙江乐普药业（浙江新东港药业）的片剂优力平。截止2019年3月，已有3家企业通过一致性评价，分别是北京嘉林药业、浙江乐普药业和兴安药业。北京嘉林药业已入选4+7带量采购。通过一致性评价的仿制药企业已满3家，进口替代将成为阿托伐他汀片仿制药销量增长的一大动力。

目前阿托伐他汀在中国市场前景乐观，在立普妥核心专利到期时，仿制热潮也较高，近年来中国的企业、高校、研究所等也对该药物进行了一系列的研究并授权专利。本文主要以中国范围内的专利数据为分析样本，探析中国阿托伐他汀专利研究发展，以期对该领域研究人员提供参考。

2、立普妥核心专利布局

立普妥能取得骄人成绩，疗效和营销是关键，Warner-Lambert公司和辉瑞公司（以下简称辉瑞公司）的专利布局是重要的保障。其从中间体、产品、组合物、制备方法、晶体等不同角度申请了一系列专利，为立普妥构建了严密的专利保护网。辉瑞公司向FDA提交的立普妥新药申请（NDA）于1996年12月7日被批准，根据相关规定，橙皮书上列出了与立普妥有关的5项专利，2009年还增列了1项（USRE40667E1）。

*PED：1997年FDA现代化法案（FDAMA）中包含了儿童用药的独占权法规（The Pediatric Exclusivity Provision），规定给予从事儿童用药研究的厂家六个月的市场独占权作为奖励，其间不允许仿制，其各种用途都得到保护，包括成人使用的用途。

辉瑞公司自1996年至2005年在中国共申请了30多件专利，从专利内容来看，主要保护的是阿托伐他汀中间体、晶型和组合物。其中晶型专利CN1087288C曾被北京嘉林药业发起诉讼，最终CN1087288C专利权被无效。

3、阿托伐他汀中国专利总体态势

目前中国阿托伐他汀专利共有540多件，申请时间从1996年开始，申请量高峰期出现在立普妥专利到期前后这段时期，2008年至2013年期间，近几年发展相对较为平稳。以辉瑞公司、兰贝克赛实验室有限公司、特瓦制药工业有限公司为代表的国外申请人专利约占40%，申请高峰时期主要是在2001年至2008年。以北京嘉林药业、河南天方药业、鲁南制药为代表的中国申请人专利约占60%，2008年开始年度申请量超过30件，近10年间年度申请量维持在在20件至35件之间。国外申请人开始专利布局的时间比较早，在原研公司辉瑞公司专利进入中国的同时，其他国外企业也开始抢夺市场。国外企业专利布局的策略是尽早抢占有利先机，在辉瑞公司专利到期后，仿制药企业会大量出现，市场会比较激烈，所以在2008年之后国外企业在中国的专利布局明显减少，而中国企业专利则是在2008年之后开始崛起。

中国专利布局方向主要分布在组合物/复方制剂、方法、制剂、晶型四个方面，用途、衍生物等其他专利较少。组合物/复方制剂专利占40%，方法专利占27%，制剂专利21%，晶型专利5%。

法律状态方面，目前中国专利27%是授权状态，54%已失效。失效的专利所占比重很大，而且在失效专利中约有80%的专利是撤回和被驳回的，授权后失效的专利所占数量较少。

4、阿托伐他汀中国专利布局方向

4.1 晶型专利

晶型是药物存在的固体物质状态，包括晶态和无定型态。药物晶型不同，可能具有不同的生物利用度、溶解度、熔点、化学物理稳定性等，影响药物的安全性、有效性。药物晶型专利在创新药和仿制药开发中都极为重要，原研企业可以延长基础专利保护期，仿制药企业可以绕开原研药企的专利壁垒，形成自己的知识产权。

国内晶型专利主要是由国外企业所申请，所占比重约76%。国外企业的专利布局密集时期是在2001年至2006年，这段时期主要的申请人是辉瑞公司，以及特瓦制药、伊瓦克斯药物公司、兰贝克赛实验室有限公司等。

辉瑞公司最早在1996年开始申请阿托伐他汀晶型专利，所保护的晶型有阿托伐他汀半钙I、II、IV型结晶形式，以及III型结晶形式，到2002年的时候发展到XIX型（第19种）结晶形式。2004年又保护了游离酸A、B型结晶形式。辉瑞公司半钙盐晶型是主要研发布局对象。

特瓦制药在2000年至2001年，2006年至2007年期间，分别对脱水态和水合态阿托伐他汀钙V型、VI、VIII、IX、X、XI和XII型，以及多晶型X、A、B1、B2、C、D和E型。

中国企业在2010年左右才开始对晶型专利进行布局，主要的申请人有天津和美生物技术有限公司，浙江乐普药业等。

目前大部分晶型专利是失效状态，有效状态专利只有2件，分别是天津市汉康医药生物技术有限公司的CN102351771B，将各晶型及无定形等阿托伐他汀钙加入甲醇中，再加入二甲基甲酰胺等步骤，得到一种一种新的晶型，化学纯度高，最大杂质小于1‰；峡江和美药业有限公司的CN102976996B保护了阿伐他汀半锶盐的多晶型物HA或其溶剂化物。

4.2 方法专利

药物方法专利主要是指药物的制备方法，分析/检测方法等技术的专利。他汀类药物一直是原料药和仿制药企业觊觎的对象，在立普妥专利陆续到期后，我国原料药和中间体的出口量呈现爆发式增长。另外，由于国产原料中间体技术的逐步成熟，国内申报变得火热，国内各大主流厂家及企业进行报批。

与之相对应的是，辉瑞公司的专利到期之后，方法类的专利申请也开始增多。1999年至2006年这个阶段内的方法类专利主要是国外企业申请，以辉瑞公司、特瓦制药、兰贝克赛实验室有限公司为主。2007年以后国外企业很少再有专利申请。国内企业从2006年起陆续在方法专利上进行布局，以浙江乐普药业的布局最早，之后石药集团、广东东阳光药业有限公司等公司开始布局。

阿托伐他汀方法专利布局方向主要体现在三个方面，一个是原料药阿托伐他汀的制备方法，另一个是中间体的制备方法，其他还有少量的分析检测方法。中间体制备方法专利占53%，原料药制备方法占43%，分析检测方法占4%。

原料药的制备方法又分为两个方面，阿托伐他汀合成方法的改进，和阿托伐他汀盐结晶粗品精制来制备高纯度或无定型的阿托伐他汀盐。合成方法改进专利中，目前寿命最长的是石药集团申请于2008年的CN101492405B，以(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯为起始原料，采用一锅法制备阿伐他汀钙。精制方法专利中，目前专利寿命最长的是浙江乐普的申请于2005年的CN100503564C和CN100484920C，分别保护了高纯度的阿托伐他汀钠和阿托伐他汀钙的制备方法。

4.3 制剂专利

不同的制剂会对药物的生物利用度、溶解速度、药代动力学产生影响，所以阿托伐他汀的不同制剂也是本领域研究的热点。

国内阿托伐他汀制剂专利布局方向主要是片剂和胶囊剂，以及少量的混悬剂、颗粒剂、丸剂、纤维膜制剂等。所保护的技术以组分配比和制备工艺，改善制剂稳定性、溶出度、崩解性等为主。目前专利寿命最长的是力奇制药公司申请于2003年的CN100372529C，通过将药物剂型贮存在惰性气氛中从而使药物剂型的稳定性优于和/或等于包含结晶性活性物质的药物剂型的稳定性，可以是片剂、口服分散药物剂型、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等。

片剂方面，石药集团对崩解剂的选择、用法和用量进行改善，得到可以快速崩解的阿托伐他汀钙片剂。山东新时代药业通过试验筛选辅料及用量，采用直接压片方法，制得的分散片质量稳定，溶出快。北京万生药业通过解决碱土金属盐的影响，来得到稳定性好、生物利用度和溶出度高的制剂。

胶囊剂方面，目前只有1件授权专利，石药集团的CN100450471C在软胶囊壳中加入抗氧剂解决软胶囊壳含水量影响崩解时限的问题；在囊材中加入微晶纤维素，解决存放时间长或温度过高而发生吸附的问题。

4.4 组合物/复方制剂专利

他汀类组合物/复方制剂专利的研究趋势是将不同作用机制的调血脂药制成复方制剂，从而使降脂作用更加全面，同时还可发挥协同作用，增强疗效，减少毒副作用。如他汀类与胆固醇吸收抑制剂分别影响胆固醇的合成和吸收，合用可治疗高血脂症，可以产生良好的协同作用，且不增加他汀类药物的的不良反应。他汀类与贝特类药物联用，可使甘油三酯降低，适合混合型血脂异常的患者。他汀类药物与PCSK9抑制剂联合应用可以治疗严重血脂异常尤其是家族性高胆固醇血症，可较任何单一的药物治疗的低密度脂蛋白胆固醇水平大幅度下降。

目前，他汀类产品基本主导降血脂药物市场，但他汀类复方产品并未在市场上大幅出现。近年来开发他汀类药物-非他汀类药物的复方制剂成为研发的新热点，其中比较成功的是辉瑞公司的阿托伐他汀/氨氯地平复方剂。

中国阿托伐他汀组合物/复方制剂专利布局方向主要分布在阿托伐他汀与氨氯地平，阿托伐他汀与胆固醇抑制剂，阿托伐他汀与贝特类，阿托伐他汀与烟酸类，阿托伐他汀与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，阿托伐他汀与PCSK9抑制剂等。

阿托伐他汀/氨氯地平专利数量是组合物/复方制剂专利中最多的。石药集团、北京华安佛医药研究中心有限公司、信谊药厂、海南锦瑞制药有限公司、北京嘉林药业等公司分别对阿托伐他汀/氨氯地平组合物/复方制剂进行了专利保护并获得了授权。

阿托伐他汀/烟酸专利数量略低于阿托伐他汀/氨氯地平，鲁南制药、北京奥萨医药、广西方略药业集团分别对阿托伐他汀/烟酸组合物/复方制剂进行了专利保护并获得了授权。

PCSK9抑制剂是目前研究较为热门的降脂类新药，该类专利大多处于实审状态。

阿托伐他汀组合物/复方制剂专利寿命最长的是鲁南制药申请于2004年的CN1247198C药物中含有特定比例的烟酸和阿托伐他汀钙盐三水合物，治疗高血脂作用全面和效应增强、毒副作用低。以及鲁南制药同样申请于2004年的CN1287860C，阿托伐他汀和褪黑素的药物组合，起到降低血脂，并预防动脉粥样硬化的作用。

4.5 衍生物专利

中国阿托伐他汀衍生物专利较少，目前授权的专利只有4件，天津滨江药物研发有限公司的3件专利均是关于阿托伐他汀氨基酸盐及其制备方法，四川抗菌素工业研究所有限公司的1件专利是关于他汀类降血脂药物呋咱氮氧基衍生物及其制备方法。

5、主要仿制药企业

中国阿托伐他汀品牌市场集中，辉瑞公司立普妥仍然占据主要市场份额，但近几年受专利到期影响市场份额逐渐下降，目前市场份额仍在60%以上。北京嘉林药业的阿乐一直处于第二，市场份额保持在21%左右。广东百科的京舒和浙江乐普的优力平市场份额略有升高。

辉瑞公司阿托伐他汀专利均已过期，近几年没有在对阿托伐他汀进行专利布局。北京嘉林药业、浙江乐普药业和河南天方药业近几年有进行专利布局。广东百科和新通过一致性评价的兴安药业没有相关专利公布。

5.1 北京嘉林药业

北京嘉林药业阿托伐他汀相关专利有10件，目前授权的4件（绿色），实审3件（黑色），失效3件（红色）。北京嘉林主打产品是阿托伐他汀钙片，其所申请的专利也是以制剂为主。

嘉林药业专利布局方向主要体现在组合物制剂和制备方法上。组合物方面，2011年和2015年分别针对阿托伐他汀/氨氯地平组合物制剂申请了4件专利，对配比和制备方法进行了保护。2017年又对阿托伐他汀/依折麦布组合物制剂进行了布局。2016年对阿托伐他汀钙片进行专利布局，该技术含有少量的球形轻质碳酸钙，解决碳酸钙的存在对溶出及生物利用度的影响。制备方法方面，2015年对I型阿托伐他汀钙的纯化方法进行了布局，2016年对中间体缩合物和硅烷化羧酸的制备进行了布局。

5.2 河南天方药业

天方药业阿托伐他汀相关专利共12件，目前没有授权专利，2件已失效，其他10件处于公开或实质审查阶段。天方药业主打产品是胶囊剂，但其关于胶囊剂的两件专利没有获得授权。

天方药业专利布局方向主要体现在制剂和制备方法上。其在2007年和2010年对胶囊剂型进行布局，但这两件专利分别撤回和被驳回，没有授权。之后直至2016年才又开始进行专利布局，主要涉及原料药和中间体的制备方法，主要涉及缩合物和ATS-9的制备，以及用这些中间体制备阿托伐他汀原料药的合成方法或工艺。

5.3 浙江乐普药业

浙江乐普药业阿托伐他汀相关专利共10件，目前5件处于有权状态，2件已失效，3件处于实质审查阶段。

浙江乐普专利布局比较全面，晶型、制备方法和剂型专利都有申请。其在2005年至2007年对制备方法专利进行了布局，4件专利主要涉及精制过程，用于提高纯度，或者改变晶型。如阿托伐他汀钠溶液制备结晶型阿托伐他汀钠，结晶型阿托伐他汀钠制备阿托伐他汀钙，结晶型阿托伐他汀钙制备无定形阿托伐他汀钙。2006年对阿托伐他汀钠结晶和无定形晶型进行布局，但两件专利均已失效。2016年和2017年对制剂进行布局，2016年对片剂的溶出度和生物利用度进行改进，2017年开始对改进剂型分散片进行布局。

6、结语

虽然近年来降血脂药物不断推陈出新，他汀类药物仍然是降血脂的主力军，国内不管是阿托伐他汀制剂的研发及申报，还是阿托伐他汀原料药的出口都处于比较热的状态。中国阿托伐他汀专利申请近几年发展较为平稳，年度申请量较大，组合物/复方制剂、制备方法、药物制剂是主要的布局方向。对相关企业而言，面对降血脂药市场的大好形势，在专利保护上还需要在以下几方面进行改进：

提高创新意识，提高专利质量。虽然中国申请人的知识产权保护意识逐步增强，但还是存在专利授权率不高，在已有成果基础上进行简单的改进，被驳回和撤回专利所占比重较大的问题，专利质量有待增强。所以我国企业在关注市场的同时需要关注技术市场，在现有技术基础上做出有效的创新，在进行技术改进的同时及时进行专利保护，撰写出高质量的申请文件，提高专利授权率。

有效利用专利信息。在仿制药研发过程中，除对仿制药进行技术、临床、市场和注册策略进行评估外，专利信息也是仿制药从立项到上市过程中需要重点关注的话题。就阿托伐他汀来说，原研药立普妥专利已经过期，仿制药企业可以通过FDA、橙皮书等官方网站获取核心专利信息进行研究，将其作为参考。另外还需要对其他阿托伐他汀专利进行阅读与分析，一方面可以借鉴及开拓思路，仿创结合，选择合适的工艺路线；另一方面可以避免重复研发以及规避侵权。

做好专利布局规划。中国企业可以了解学习跨国公司的专利保护策略，为自身产品做好专利布局规划。早期Warner-Lambert公司在中间体、产品、组合物、制备方法、晶体等不同角度申请了一系列专利，辉瑞公司在收购Warner-Lambert之后继续对阿托伐他汀进行了一系列更为严密和深入的专利布局，特别是晶体、盐、制备方法，外围专利布局广泛。中国相关企业可以学习辉瑞公司的专利策略，结合自身产品发展规划，围绕主要研发方向进行深入的专利布局。

来源：IPRdaily中文网（iprdaily.cn）

作者：王静  北京品源知识产权管理咨询有限公司

编辑：IPRdaily王颖          校对：IPRdaily纵横君

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